12例新型冠狀病毒Omicron變異株感染相關急性壞死性腦病兒童的臨床特點及預后分析

申金梅 劉瑞海 李自普 董建紅 佟建寧 李晶

（青島大學附屬婦女兒童醫院 1.重癥醫學中心PICU；2.檢驗科；3.感染科，山東青島 266034）

急性壞死性腦病 （acute necrotizing encephalopathy, ANE）是一種罕見的急性、暴發性重癥腦病，臨床以發熱后出現驚厥、意識障礙，以及對稱性、多灶性腦損害為特征，同時伴有休克、多器官功能障礙綜合征、彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation, DIC）等嚴重并發癥，病死率高達30%以上，幸存者多遺留嚴重的神經系統后遺癥［1-2］。2022年12月新型冠狀病毒（簡稱“新冠病毒”）Omicron 變異株在全國大部分地區暴發流行。兒童Omicron變異株感染后極少數可出現腦炎、腦膜炎、腦病甚至ANE［3］。Omicron變異株引發兒童ANE目前報道甚少。本研究總結2022年12月新冠病毒暴發流行期間我院12例Omicron變異株感染相關ANE患兒的臨床特征及預后，以期為兒科醫師診治該病提供經驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2022年12月18—29日青島大學附屬婦女兒童醫院共收治Omicron 變異株感染相關ANE 患兒12例，均為新冠病毒Omicron變異株暴發流行期間急診或兒童重癥監護病房（pediatric intensive care unit, PICU）鼻咽拭子核酸PCR 檢測陽性。經青島市疾病預防控制中心鼻咽拭子和血液新冠病毒Omicron變異株靶向全基因組測序，5例（42%）為Omicron 變異株亞型BA.5.2，1 例（8%）為BF.7。12 例患兒均未接種新冠病毒疫苗，符合新冠病毒感染診斷標準［4］。ANE 診斷標準參照文獻［3］：（1）發熱性疾病后出現驚厥、意識障礙等急性腦病癥狀；（2）血清轉氨酶不同程度升高，無高氨血癥；（3）腦脊液檢查細胞數基本正常，蛋白水平明顯升高；（4）顱腦影像學檢查（CT/MRI）提示多部位對稱性病灶，包括雙側丘腦、側腦室周圍白質、內囊、殼核、腦干被蓋上部和小腦髓質等；（5）排除其他疾病。因ANE病情進展急驟，7例患兒就診時已無腰椎穿刺時機或因其他原因未能行腦脊液檢查，但符合診斷標準中其他4項，且病原學檢測為新冠病毒，故診斷為ANE。根據臨床結局將患兒分為死亡組（7 例）和存活組（5例）。本研究經我院倫理委員會批準（QFELL-YJ-2023-76），豁免知情同意。

1.2 資料收集

通過電子病歷系統收集患兒資料，包括基本信息、病史、詳細臨床癥狀及疾病發展經過、輔助檢查結果、治療和出院時臨床結局。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。正態分布計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗；偏態分布計量資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒一般資料比較

12例Omicron變異株感染相關ANE患兒的中位發病年齡為30（23，36）個月，男女比例為1∶1，發熱至出現驚厥或意識障礙中位時間為18（13，35）h。11 例（92%）既往健康且無遺傳代謝性疾病或免疫缺陷病病史；1 例（8%）有家族性噬血細胞綜合征病史，經造血干細胞移植成功，已停用免疫抑制劑。存活組和死亡組患兒的性別、年齡、基礎疾病、發熱至出現驚厥或意識障礙時間、外院轉入我院PICU 比例、格拉斯哥昏迷評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 兩組入住PICU 時臨床表現和實驗室檢查結果比較

12 例患兒以意識障礙（12/12，100%）、持續高熱或超高熱（8/12，67%）、抽搐（7/12，58%）常見，中位最高體溫為41（40，41）℃。10 例（83%）有熱性驚厥，呈全身性強直陣攣發作，其中9 例為驚厥持續狀態；2 例（17%）無驚厥發作患兒均出現意識改變，快速進展為昏迷。7 例（58%）出現神經源性休克，其中死亡組神經源性休克比例高于存活組（P＜0.05）；4例（33%）有嘔吐或腹瀉；3例（25%）有咳嗽。12例患兒均伴有內環境紊亂和多系統器官功能障礙或衰竭，其中死亡組凝血功能異常比例高于存活組（P＜0.05）。死亡組和存活組血小板減少比例、C反應蛋白、降鈣素原、鐵蛋白和轉氨酶水平比較差異無統計學意義（P＞0.05），但死亡組乳酸、D-二聚體水平高于存活組（P＜0.05）。11 例（92%）患兒細胞因子水平呈不同程度增高。死亡組白細胞介素（interleukin, IL）-6、IL-8、IL-10 水平高于存活組（P＜0.05）。見表2。7 例患兒就診時因病情兇險未行腦脊液檢查，5例行腦脊液檢查，白細胞數均正常，蛋白水平均有不同程度升高，中位數為807（740，1 300）mg/L，腦脊液新冠病毒核酸檢測均陰性，病原微生物宏基因組檢測均陰性。

表2 兩組患兒臨床特征及實驗室檢查結果比較

2.3 兩組患兒顱腦影像學結果

12例患兒均進行了顱腦CT檢查，均有雙側丘腦、雙側基底節區對稱性低密度影或雙側額葉腦白質密度偏低或腦內多發異常信號（CT 值為14～25 HU）；5 例存活患兒復查顱腦MRI 檢查均顯示ANE恢復期改變（圖1）。

2.4 治療與預后

12 例（100%）患兒均給予降顱壓、抗驚厥、大劑量甲潑尼龍沖擊［20～30 mg/(kg·d)］、靜脈滴注免疫球蛋白（2 g/kg），以及包含左卡尼丁、磷酸肌酸鈉等在內的“雞尾酒”療法，均未給予抗病毒治療。7 例死亡組患兒入住PICU 時均給予氣管插管、有創機械通氣，以及腎上腺素、去甲腎上腺素等抗休克治療，其中3 例給予托珠單抗（4～8 mg/kg，均為1 劑），1 例給予血漿置換，但在入住PICU 48 h 內死亡或家屬放棄治療。死亡組患兒中位住院時間為1.5（0.5，2.0）d，均未做尸檢。5例存活組患兒均未行有創機械通氣、血漿置換或托珠單抗治療，中位住院時間為12.0（11.0，15.5）d，遺留有中樞性癱瘓、智力和運動減退等后遺癥，目前行康復治療中。

3 討論

ANE常發生于流感病毒和人類皰疹病毒6型感染后［5-6］，但新冠病毒感染尤其是Omicron 變異株引起的ANE 也有報道［7］。ANE 基本臨床特點為：病毒感染后經短期發熱進而發生急性腦病表現，并迅速進展為驚厥、意識障礙直至昏迷。除急性腦病外，嚴重病例常伴有多器官功能衰竭、DIC和噬血細胞綜合征［8］。本研究死亡組神經源性休克比例高，與李科純等［9］研究相符；死亡組凝血功能異常比例高，與王葉青等［2］研究相符。

本研究ANE 患兒伴有血小板減少、低血糖或高血糖，乳酸升高，CRP、PCT、鐵蛋白等炎癥因子明顯升高，谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、D-二聚體等間接炎癥標志物也明顯升高。這些炎癥標志物也是兒童新冠病毒Omicron變異株感染重癥或危重癥早期預警指標，其中，乳酸和D-二聚體顯著升高與死亡比例高相關［3］。在流感病毒介導的ANE中，存在多種細胞因子水平升高，其中以IL-6升高最為顯著［10］，IL-6 在感染相關急性腦病中扮演中心角色，且其血清水平可預測疾病的嚴重程度，低水平者預后良好，IL-6水平超過6 000 pg/mL與腦干功能障礙相關，而IL-6超過15 000 pg/mL無存活者［11］。本研究死亡組中IL-6 呈數十至數百倍升高，表明新冠病毒Omicron變異株感染相關ANE患兒發生細胞因子風暴是其病情迅速惡化并導致死亡的重要因素。

新冠病毒感染相關ANE 起病急，進展快，常致死亡或留有嚴重神經系統后遺癥，早期識別、早期治療尤為重要。鄭丹文等［12］研究顯示，新冠病毒感染發熱峰值越高，發生重癥的可能性越大。本研究亦表明高熱或超高熱是該病的最早表現，當藥物降溫效果不佳時，可早期予降溫毯、冰鹽水灌腸，甚至使用連續性腎臟替代治療等［3］。新冠病毒感染引起熱性驚厥較常見，部分患兒不完全符合簡單熱性驚厥表現［13］。本研究中83%患兒有熱性驚厥，均呈全身性強直陣攣發作，其中9例為驚厥持續狀態；17%無驚厥發作患兒也快速出現意識改變，迅速進展為昏迷；本研究患兒從發熱至出現神經系統受累表現的中位時間為18 h，與Lin等［14］結果相近。綜上，新冠病毒感染患兒出現高熱或超高熱并于短時間內出現神經系統受累表現時應警惕ANE。

本研究的不足之處是死亡病例均未能進行顱腦MRI 檢查，盡管顱腦CT 顯示雙側丘腦對稱性低密度影，但不能確定腦干病變，也不能完全除外其他引起丘腦損害的急性腦病綜合征，如急性播散性腦脊髓炎等［5］。其次，本研究病例為回顧性單中心研究，病例數少不能進行多因素分析，尚待大樣本、多中心前瞻性研究進一步制定新冠病毒感染相關ANE治療策略及預后判斷。

綜上，既往健康的兒童新冠病毒感染后出現高熱或超高熱，并在短期內出現神經系統受累表現是發生ANE 的早期征兆，出現神經源性休克、凝血功能障礙、細胞因子（IL-6、IL-8、IL-10）顯著升高提示死亡風險高。密切監測腦功能、循環功能、凝血功能及炎癥細胞因子指標，早期治療，可能對改善預后有益。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。