疫苗接種與兒童免疫球蛋白A血管炎發病風險的關聯

曹峰 徐龍偉 張迎輝

（鄭州大學附屬兒童醫院腎臟風濕科，河南鄭州 450000）

免疫球蛋白A 血管炎（immunoglobulin A vasculitis, IgAV）又稱過敏性紫癜，是一種全身性免疫復合物介導的白細胞碎裂性小血管炎，是兒童最常見的小血管炎［1］。目前報道IgAV 全球發病率為3.5/10 萬～26.7/10 萬，該病多呈自限性，其短期預后取決于胃腸道受累的嚴重程度，而長期預后取決于腎損傷的程度［2］。目前其病因尚未完全闡明，研究表明感染可能是主要病因［3］。但在病例報告和大規模疫苗接種后不良反應調查中描述了疫苗接種后的IgAV［4-7］，也有報道表明疫苗接種與兒童多系統炎癥綜合征及1型糖尿病等自身免疫性疾病有關［8-9］，這引發了人們對疫苗接種安全性的擔憂。因此，本研究通過病例交叉分析的方法，探究兒童常見疫苗接種對IgAV 短期發病風險的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2021 年11 月—2023 年1 月于鄭州大學附屬兒童醫院住院治療的IgAV 患兒的發病日期、發病前1年的疫苗接種史（接種日期和疫苗類型），以及一般資料（性別、年齡、臨床表現及發病前4周是否感染及感染類型）。

納入標準：（1）0～17 歲住院兒童；（2）符合兒童IgAV診斷標準［10］，即在非血小板減少性紫癜的基礎上，有以下4種臨床表現之一：腹痛、關節炎或關節痛、腎臟受累（血尿、蛋白尿）、組織學上以免疫球蛋白A 沉積為主的白細胞碎裂性血管炎。

排除標準：（1）血小板減少性紫癜、自身免疫性疾病、藥物所致紫癜等；（2）臨床資料及疫苗接種信息缺失。

本研究獲得鄭州大學附屬兒童醫院倫理委員會批準（審批號：2022-H-K48），并豁免患兒/監護人知情同意。

1.2 自身對照-病例交叉分析

通過自身對照-病例交叉分析方法，分析疫苗接種與IgAV發生風險的關聯。自身對照-病例交叉分析是傳統病例對照研究的一種變體，其中每個病例都作為自己的對照。該方法是指對給定個體在疾病發作前的一個“風險期”內接觸潛在危險因素的情況與之前一個或幾個“對照期”內接觸潛在危險因素的情況進行比較。這種方法特別適合于研究短暫暴露（如接種疫苗）對急性疾病（如IgAV）的影響［11］。另外，該方法僅納入病例組，可消除與對照受試者不同特征相關的潛在混雜因素。

IgAV 發病日期是指與該疾病相關的首個癥狀（如皮疹、腹痛、關節腫痛、腎臟受累）出現的日期。既往研究認為，接種疫苗多可在3個月內觸發IgAV的發生［12］。本研究收集IgAV患兒發病前1年內的疫苗接種信息，每個患兒的風險期對應于IgAV發病前3個月（風險期），對照期為該風險期前3個連續3個月（3個對照期）。如果在風險期或對照期接種了至少1次疫苗，則視為暴露。計算風險期及對照期疫苗接種頻率，用比值比（odds ratio,OR） 和95% 置信區間（confidence interval,CI）估計疫苗接種與IgAV 發病風險的關聯。通過分析不同疫苗接種暴露時期，即2 個月風險期（IgAV 發病前2 個月）和1 個月風險期（IgAV 發病前1個月）來驗證初步分析的可靠性。根據不同疫苗生產方式及作用特點將疫苗分為4類：減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗和類毒素疫苗（滅活有毒化合物），計算不同類型疫苗接種與IgAV發病風險的關聯。

1.3 樣本量估計

通過收集IgAV 患兒1 年內疫苗接種信息，發現193 例IgAV 兒童疫苗接種率為18.7%（36/193）。由于缺乏合適的自身-對照病例交叉研究的樣本量計算方法，本研究采用配對病例對照研究樣本量計算方法進行樣本量的估算。按照病例組與對照組1∶3 比例，疫苗暴露率為18%，統計效能為90%，檢驗水準為0.05，既往報道麻腮風疫苗接種與過敏性紫癜發病風險的OR為3.4［13］，因此本研究采用預估OR為2.5，以及風險期與對照期零暴露相關系數，應用PASS 15軟件計算樣本量，得出約需107例。

1.4 資料收集

通過醫院住院電子病歷系統獲得患兒一般臨床資料（性別、年齡、臨床表現及發病前4周是否感染及感染類型），通過家屬提供疫苗接種記錄本方式收集患兒疫苗接種情況（接種時間及疫苗類型）。

1.5 統計學分析

采用SPSS 26.0 統計軟件進行數據分析。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，組間差異及風險估計的比較采用卡方檢驗（含連續性校正法）或Fisher 確切概率法，并計算OR值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒基本資料及疫苗暴露情況

共收集IgAV患兒206例，排除3例合并嚴重自身免疫性疾病，10 例未獲得疫苗接種信息，共納入193 例。36 例患兒在發病前1 年內至少接種1 次疫苗（共56劑次），其中20例接種1次疫苗，12例接種2次疫苗，4例接種3次疫苗；其中9例患兒在1 d內接種2次疫苗。

接種疫苗組患兒年齡低于未接種疫苗組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組性別構成的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組在發病前12個月內的發病季節分布及腎臟受累、胃腸道受累、關節受累、皮疹反復、前驅感染比例等方面的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 疫苗接種組和未接種組臨床特征的比較

2.2 自身對照-病例交叉分析結果

3 個月風險期及對照期疫苗接種數量見表2。其中3個月風險期內有14例（14/193，7.3%）患兒至少接種1 次疫苗（共23 劑次）：8 例接種減毒活疫苗，1例接種滅活疫苗，8例接種亞單位疫苗，6例接種類毒素疫苗。通過自身對照-病例交叉分析發現，3 個月內接種任意種類疫苗與IgAV 發病風險的OR值為2.08（P＞0.05）；接種減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、類毒素疫苗與IgAV 發病風險的OR值分別為4.13、0.33、2.04、3.06 （均P＞0.05）。見表3。進一步對1 個月、2 個月風險期進行敏感性分析，顯示暴露于任何疫苗均與IgAV發病風險無顯著關聯（P＞0.05）。見表4～5。

表2 193例IgAV患兒發病前12個月及3個月風險期和對照期疫苗接種劑次 （劑）

表3 193例患兒3個月風險期疫苗接種與IgAV風險

表5 193例患兒1個月風險期疫苗接種與IgAV風險

3 討論

IgAV 是兒童最常見的小血管炎性疾病，具有自限性，但約有8%患兒會發展為慢性腎臟疾病［2］。目前病因尚不明確，大多認為與先前的上呼吸道感染有關［14］，但也有報道稱IgAV可發生在疫苗接種之后［15-16］。疫苗接種是預防傳染病的一項重要措施。國外一項研究表明，自疫苗引入以來，幾乎所有疫苗可預防的疾病的發病率降低超過95%［17］。然而，疫苗接種計劃經常與可能引發免疫介導疾病的恐懼聯系在一起。2022 年國外學者報道了甲型肝炎疫苗和肺炎鏈球菌疫苗接種后多形性紅斑發生的病例［18］。另外有學者總結了疫苗接種后自身免疫反應相關的不良事件［19］（如特發性血小板減少性紫癜和急性播散性腦脊髓炎）和疫苗相關性超敏反應［20］（從蕁麻疹、血管炎性水腫到多系統受累的全身性過敏反應）。這些報道導致公眾對疫苗接種信心大幅下降。疫苗引發免疫性相關疾病的機制主要涉及自身抗原的分子模擬或佐劑的旁觀者效應［21］，從而激活自身免疫系統。因此，針對疫苗接種后的罕見不良事件評估至關重要。

本研究通過分析IgAV 患兒一般臨床資料及發病前1年內疫苗接種情況，結果顯示，與未接種疫苗患兒相比，接種疫苗患兒發病年齡更小，與國家免疫規劃疫苗兒童免疫程序時間相吻合［22］，多集中在嬰幼兒及學齡前期，這可能與此階段患兒年齡小，未接觸抗原，尚未建立免疫記憶相關。既往研究認為IgAV 短期結局取決于胃腸道表現的嚴重程度，而遠期預后取決于腎臟受累的嚴重程度［2］。本研究發現在性別、發病季節、前驅感染、腎臟受累、關節受累、胃腸道受累及皮疹反復方面，接種疫苗組與未接種疫苗組的比較差異無統計學意義，表明疫苗接種不引起IgAV 患兒臨床癥狀加重，故推薦適齡兒童按時接種疫苗。

相對危險度是暴露人群與非暴露人群發病率之比，反映暴露人群易患病程度。OR值是疾病與暴露之間關聯強度的指標。病例對照研究常不能直接計算發病率，本研究采用比較風險期和對照期疫苗暴露頻率方法衡量危險度，即用OR值作為相對危險度進行風險估計，結果顯示IgAV 患兒在風險期和對照期疫苗接種頻率比較差異無統計學意義，即兒童IgAV發病與疫苗接種無明顯相關性。本研究通過病例交叉分析發現最常用于兒童的疫苗（如流腦多糖疫苗、白破疫苗、脊灰減毒活疫苗、水痘疫苗）在接種后3 個月內沒有增加IgAV發病風險。Piram等［12］通過病例交叉分析的方法對167例IgAV患兒進行分析，發現在接種疫苗后3個月內發生IgAV 風險的OR為1.6 （95%CI：0.8～3.0），認為疫苗接種可能不是兒童IgAV 的主要病因。此外，本研究在敏感性分析中調查了更短的風險期，結果一致。因此既往報道疫苗接種后IgAV 發生，可能只是在時間上與疫苗接種有關。本研究選擇3個月風險期時間間隔是基于多項研究結果：一項關于腦膜炎球菌疫苗與過敏性紫癜的研究選擇了1 個月的風險期［16］；新型冠狀病毒感染疫苗接種與免疫性血小板減少性紫癜的研究選擇了42 d 的風險期［23］；疫苗接種與多發性硬化癥復發風險的研究選擇了2個月的風險期，并進行了1 個月和3 個月的敏感性分析［24］；疫苗接種與吉蘭-巴雷綜合征發生風險的研究選擇了3 個月的風險期［25］。因此，對于IgAV這種急性免疫復合物介導的疾病，選擇接種疫苗后3個月的發病間隔是合適的。

疫苗通常由減毒活微生物或滅活微生物及其毒素或其表面蛋白質之一制成［26］。不同類型疫苗生產方式及作用機制不同，會產生不同程度的免疫原性反應［27］，因此本研究將疫苗分為4 類，即減毒活疫苗、滅活疫苗、類毒素疫苗及亞單位疫苗。本研究發現，在3個月風險期內接種4類疫苗均未增加IgAV 發病風險，其中減毒活疫苗（OR=4.13，95%CI：0.87～19.70）與IgAV 發病有較強相關性，但無統計學意義。減毒活疫苗源于致病病毒或細菌，這些野生病毒或細菌通常通過反復培養而減弱［27］。由此產生的疫苗在被接種者體內保留復制（生長）并產生免疫力的能力，因此活疫苗的免疫反應非常類似于自然感染。多項研究指出，麻腮風疫苗接種與免疫性血小板減少性紫癜發病之間存在聯系，但接種疫苗后免疫性血小板減少性紫癜的風險小于自然感染這些病毒后的風險［28-29］。一項關于疫苗接種和兒童過敏性紫癜發病風險的病例對照研究發現，在麻腮風疫苗接種12 周內發生過敏性紫癜風險較高（OR=3.4，95%CI：1.2～10.0）［13］。因此，麻腮風疫苗接種與IgAV 發病的潛在聯系需要更多臨床研究證實。臨床醫師在關注疫苗不良事件的同時，更要關注疫苗帶來的收益/風險比。

綜上所述，本研究發現兒童疫苗接種3個月內未增加IgAV發病風險，疫苗接種也未使IgAV患兒臨床癥狀加重。然而本研究存在一定局限性：首先，本研究為單中心、回顧性研究，缺乏大規模流行病學調查數據；其次，本研究為臨床觀察性研究，缺乏相關實驗室指標來證實疫苗接種與疾病的聯系。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。