12例狼瘡性腎炎合并血栓性微血管病變臨床特點及預后分析

成學琴 趙非 丁桂霞 趙三龍 陳秋霞 朱春華

（南京醫科大學附屬兒童醫院腎臟科，江蘇南京 210008）

血 栓 性 微 血 管 病 變 （thrombotic microangiopathy, TMA）是一組臨床病理綜合征，主要特征是微血管病性溶血性貧血、消耗性血小板減少、微循環血栓導致的臟器缺血性損害。狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）是系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）的嚴重并發癥，是慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）中容易進展為CKD 5期和死亡的常見原因。以往的報道顯示LN合并TMA預后更差，更需要關注［1］。在兒童病例中，關于LN合并TMA的臨床特點、治療及預后的研究大多數為個案報道。本研究收集了12例LN合并TMA患兒的臨床及病理特點資料，并與LN 非TMA 患兒進行比較分析，為臨床上治療LN合并TMA提供更多的指導和參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2010年12月—2021年12月在南京醫科大學附屬兒童醫院腎臟科住院的5～18歲LN合并TMA 患兒的資料，并從同時期住院行腎活檢的患兒中選出24 例LN 非TMA 患兒為對照。納入標準：（1）年齡大于5歲；（2）符合中華醫學會兒科學分會腎臟學組制定的《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》中LN 的診斷標準［2］。排除標準：（1）未行腎活檢的LN 患兒；（2）臨床資料不完整的患兒。

1.2 資料收集

通過電子病歷系統收集臨床資料，包括基本信息（性別、初次發病年齡等）、起病時臨床表現、實驗室檢查（尿蛋白、尿紅細胞、24 h尿蛋白定量、血常規、尿素氮、肌酐、補體C3、補體C4等）、病理分型及治療方案。通過電話及門診復診進行隨訪，隨訪截止時間為2022年12月。

1.3 腎臟病理診斷及組織學評分法

腎組織病理診斷由2名經驗豐富的腎臟病理專家共同診斷。腎臟病理分型符合2003 年國際腎臟病學會/腎臟病理學會修訂的分型標準［3］。腎組織標本均常規行直接免疫熒光、光鏡和電鏡檢查。腎臟TMA 診斷標準：（1）光鏡下表現為小葉間動脈、小動脈或腎小球毛細血管病變，包括內皮細胞腫脹、管腔狹窄、閉塞或血栓形成；（2）電子顯微鏡下顯示腎小球內皮細胞腫脹，內皮細胞下間隙增寬，內皮細胞與腎小球基底膜分離。LN 合并腎臟TMA定義為經腎活檢確診為LN，且具有上述腎臟TMA 病理改變特點。按照美國國立衛生研究院關于LN活動性指數和慢性指數評分標準進行評分［4］。

1.4 療效判定

療效判定根據改善全球腎臟病預后組織在2012 年提出的概念［5］，包括完全緩解、部分緩解和治療無反應。完全緩解：尿蛋白量＜0.5 g/24 h，估算腎小球濾過率正常或接近正常。部分緩解：尿蛋白量減少＞基線值的50%，且＜3.5 g/24 h，估算腎小球濾過率正常或接近正常。治療無反應：達不到完全緩解及部分緩解標準。

1.5 系統性紅斑狼瘡疾病活動指數評分

系統性紅斑狼瘡疾病活動指數（Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SLEDAI）評分依據2000 年評分標準［6］：0～4 分為基本無活動，5～9分為輕度活動，10～14分為中度活動，≥14分為重度活動。

1.6 統計學分析

所有數據均使用SPSS 21.0 進行統計學處理。計量資料采用Shapiro-Wilk 法進行正態分布檢驗，P＞0.05 符合正態分布。正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）描述，兩組比較采用Studentt檢驗；非正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，兩組比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數和百分率（%）表示，兩組比較采用Fisher 確切概率法或卡方檢驗。P＜0.05定義為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本中心研究期間共診治178 例LN 患兒，其中173例完成腎活檢，共12例結果提示有TMA改變，占所有LN住院患兒的6.7%。12例患兒中位隨訪時間為5.1（3.2，5.2）年。12例患兒中，男3例，女9 例，平均年齡（11±4）歲。9 例（75%）為初次發病1 個月內行腎活檢確診，3 例（25%）為診斷LN 數年后病情反復，再次行腎活檢提示合并有TMA。首發癥狀以水腫居多（75%，9/12），其次為血小板減少（25%，3/12）。7 例（58%）伴有發熱，8例（67%）伴有高血壓，3例（25%）伴有狼瘡性腦病（2 例表現為反復抽搐，1 例表現為精神癥狀，如譫妄、胡言亂語），10 例（83%）發病時均有不同程度的腎損傷。見表1。

表1 12例LN合并TMA患兒的臨床表現及預后

2.2 實驗室檢查結果

12例患兒中，10例（83%）有不同程度水腫伴大量蛋白尿，12 例（100%）均有血尿。血液系統損害中，92%（11/12）表現為血紅蛋白、白細胞、血小板降低。12例血清補體C3及C4均有降低，尤其是補體C4，7例（58%）低于檢測下限（＜0.06），9 例（75%）血清抗dsDNA 抗體陽性，5 例（42%）血清抗Smith抗體陽性。見表2。

表2 12例LN合并TMA患兒的實驗室檢查特點

2.3 治療和轉歸

治療上，12例患兒均予甲潑尼龍沖擊治療，6例行血漿置換。誘導治療期，在口服潑尼松［2 mg/(kg·d)，最大劑量60 mg/d］基礎上，9 例予環磷酰胺治療， 3 例予口服霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）。截至末次隨訪時間，7 例患兒完全緩解，均在MMF 維持治療中（完全緩解的3 例患兒因病情反復加用了CD20 單抗）；1例部分緩解，仍有中度蛋白尿，腎功能正常；4例患兒未緩解（1例已進展為CKD2期，仍反復出現腎內及全身狼瘡活動，多靶點治療中；3例進展為CKD5期，已予腹膜透析替代治療）。進展為CKD5期的3例患兒中，病例8為治療1年后自行停藥，后病情反復入我科行重復腎活檢，診斷LN合并TMA，行血漿置換，環磷酰胺沖擊及甲潑尼龍沖擊等多種治療，蛋白尿持續不能轉陰，腎功能持續不好轉，進展為CKD5期；病例1為外院未行腎活檢，經驗治療2年后蛋白尿未緩解收住我科，給予多種方法治療后蛋白尿持續不能緩解，進展為CKD5期；病例7為初次發病后蛋白尿持續不能緩解，2年后進展為CKD5期（表1）。

2.4 病理特點

12 例患兒腎臟病理中均存在活動性病變和慢性病變，且所有患兒活動性指數均大于慢性指數。10 例患兒有不同程度的（細胞性或纖維性）新月體，其中1 例新月體數量高達35%（6/17）。12 例均有不同程度的腎小管間質損害，7 例（58%）損害都在Ⅱ級病變以上。免疫熒光結果提示，1例補體C3染色陰性。見表3。

表3 12例LN合并TMA患兒的病理特點

2.5 TMA組與非TMA組臨床資料比較

TMA 組和非TMA 組患兒的性別、年齡、臨床類型、腎臟組織新月體數量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。從SLEDAI 評分方面比較，TMA 組重度活動比例高于非TMA組（P＜0.05）。TMA組腎小管間質病變Ⅱ～Ⅲ級比例、膽固醇水平高于非TMA組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 TMA組與非TMA組臨床資料比較

3 討論

TMA 是一種嚴重的臨床病理綜合征，其臨床特點是血小板減少、微血管病性溶血性貧血和血管內皮嚴重受損導致的臟器缺血性損害。LN 是SLE 的嚴重并發癥，是兒童CKD 和死亡的重要原因之一［7］。LN合并TMA已經被國內外指南定義為一種特殊的LN 病理類型，其腎臟結局預后更差［8-9］。

本研究中LN 患兒合并TMA 發生率為6.7%（12/178）。美國一項成人研究報道的發生率為0.5%左右［10］；我國大陸和臺灣地區SLE 合并TMA的發生率為1%～4%［11］；本研究LN 合并TMA 的發生率略高于文獻報道，可能與納入本研究的LN患兒均為住院且腎損害較重的患兒有關。既往文獻報道提示LN 合并TMA 患兒的急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）發生率高［8］。本研究中，83%（10/12）患兒存在不同程度的AKI，提示如果患兒起病時伴有AKI，更需要及時行腎活檢，警惕腎臟TMA 的存在。本研究中，完全緩解的7例均為初次發病1個月內行腎活檢且正規治療的患兒，預后差的3例中有2例未正規治療，提示早期積極的干預可改善預后。

本研究12 例患兒均有腎小管間質損害。Chen等［12］從2 332例SLE患者腎活檢中，篩選出237例合并TMA，其中85%患者為腎小球TMA 和血管TMA，且需要透析的患者急性腎小管間質損傷較不需要透析的患者嚴重。本研究TMA 組與非TMA組患兒比較，腎小管間質損害較重，提示TMA 可能加重腎小管間質損害。既往文獻報道顯示，合并TMA 患兒血紅蛋白會更低，血小板下降更明顯［13］。本研究中TMA組與非TMA組血紅蛋白、血小板計數比較差異無統計學意義。原因可能與本研究為單中心，樣本量少有關，也可能與本中心患兒中大部分血小板降低和貧血仍為SLE病變引起的免疫性溶血和免疫抑制有關。本研究TMA 組膽固醇水平顯著高于非TMA 組。一方面考慮與低白蛋白血癥刺激肝臟過度合成有關，另一方面也提示高脂血癥本身可能會誘發TMA的形成。

一項來自成人的回顧性隊列研究提示，對于合并TMA的LN患者，在標準免疫抑制治療基礎上加用血漿置換可以達到更高的疾病緩解率（78%）［14］。Pattanshetti 等［15］進行的一項前瞻性研究發現，在標準治療基礎上加用血漿置換，LN合并TMA患者并沒有顯著增加緩解率。本研究中，有6例患兒進行了血漿置換，其中3例完全緩解，1例部分緩解，2例進展為CKD 5期，因為例數少無法進行統計學比較。

總之，LN 合并TMA 臨床上表現相對比較重。早期識別，早期干預治療，充分發揮病理診斷指導臨床治療的作用，將對改善預后有很大幫助。本研究是一項回顧性研究，樣本量不足，且排除了資料不完整的病例，具有一定局限性。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。