不同年齡段過(guò)敏性紫癜性腎炎患兒接受霉酚酸酯或環(huán)磷酰胺治療的療效差異分析

杜培瑋 文煜冰 陳朝英 涂娟 李華榮

（1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 100020；2.北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100730）

過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura, HSP）是最常見(jiàn)的兒童血管炎，腎臟受累發(fā)生在20%～60%的患者中，長(zhǎng)期預(yù)后與腎臟受累的程度密切相關(guān)［1］。目前臨床上治療兒童過(guò)敏性紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein purpura nephritis, HSPN）的主要方 案 為 糖 皮 質(zhì) 激 素 聯(lián) 合 環(huán) 磷 酰 胺（cyclophosphamide, CTX）［2］，但患兒可能出現(xiàn)骨髓抑制或不可逆的性腺抑制等不良反應(yīng)。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF）是次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，在體內(nèi)選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞增殖。研究證實(shí)MMF 對(duì)特發(fā)性腎病綜合征、狼瘡性腎炎等腎小球疾病有效，且不良反應(yīng)較小［3-4］。研究發(fā)現(xiàn)MMF 治療HSPN 患兒效果顯著，且與CTX 比較，兩者在改善尿蛋白方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］，但臨床上存在不同年齡患兒對(duì)兩種藥物治療反應(yīng)不同的現(xiàn)象。基于此，本研究通過(guò)將HSPN患兒分為不同年齡段，比較各組療效是否存在差異，以期為HSPN患兒個(gè)體化治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組

回顧性選擇2018年10月—2020年10月就診于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎臟內(nèi)科的HSPN患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《紫癜性腎炎診治循證指南（2016）》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡4～16 歲；（3）行腎組織活檢檢查，病理分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上，或病理分級(jí)Ⅱ級(jí)且24 h 尿蛋白定量≥1 000 mg/d；（4）使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX或MMF 治療，未使用其他免疫抑制劑；（5）隨訪時(shí)間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）使用除CTX或MMF外的其他免疫抑制劑；（2）其他繼發(fā)性腎臟疾病。

按免疫抑制劑分為MMF 組及CTX 組，再根據(jù)年齡分層為≤12歲亞組和＞12歲亞組。

所有研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情同意，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。本研究獲首都兒科研究所 附 屬 兒 童 醫(yī) 院 倫 理 委 員 會(huì) 批 準(zhǔn)（SHERLL2018021）。

1.2 收集資料

收集所有患兒的性別、年齡、體重指數(shù)、肉眼血尿、高尿酸血癥、病理診斷，以及收縮壓、舒張壓、估算腎小球?yàn)V過(guò)率、白蛋白、肌酐、尿素、尿酸等資料。

1.3 治療方法

所有患兒均予以1.5～2.0 mg/(kg·d)潑尼松口服，4 周后逐漸減量。對(duì)于24 h 尿蛋白定量≥500 mg/d且腎功能正常的患兒，加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。MMF 組：口服MMF 20～30 mg/(kg·d)，分2次口服，3～6 個(gè)月后逐漸減量，共治療12 個(gè)月。CTX 組：靜脈滴注CTX 8～12 mg/(kg·d)，連續(xù)2 d，每2 周連用2 d，應(yīng)用6 輪后改為每月連用2 d，總累積劑量為150～200 mg/kg。

1.4 隨訪內(nèi)容

入組患兒隨訪至少12 個(gè)月，收集治療3、6、12個(gè)月的臨床療效及隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。完全緩解：治療后，臨床癥狀、體征消失，24 h尿蛋白定量＜150 mg，尿蛋白、尿紅細(xì)胞轉(zhuǎn)陰，血漿白蛋白恢復(fù)正常，腎功能正常；部分緩解：治療后，臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，24 h 尿蛋白定量降低＞基線值的50%，尿蛋白、尿紅細(xì)胞、血漿白蛋白有所改善，腎功能正常；無(wú)效：未達(dá)到完全緩解和部分緩解標(biāo)準(zhǔn)［7］。不良反應(yīng)主要觀察肝功能損傷、胃腸道不適及骨髓抑制等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以例和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析；非正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患兒的一般資料比較

研究期間共收治135 例HSPN 患兒，≤12 歲CTX 亞組71 例（52.6%）、＞12 歲CTX 亞組19 例（14.1%），≤12 歲MMF 亞組30 例（22.2%），＞12 歲MMF亞組15例（11.1%）。MMF組與CTX組患兒的性別、肉眼血尿、高尿酸血癥、急性腎損傷、腎病綜合征型、病理分級(jí)、估算腎小球?yàn)V過(guò)率及24 h尿蛋白定量等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。4 個(gè)亞組患兒的性別、肉眼血尿、高尿酸血癥、急性腎損傷、腎病綜合征型、病理分級(jí)、估算腎小球?yàn)V過(guò)率及24 h 尿蛋白定量等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 各組患兒臨床療效比較

MMF 組與CTX 組患兒治療3、6、12 個(gè)月的完全緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別χ2=2.684、0.600、0.180，分別P=0.131、0.562、0.832）。＞12歲MMF亞組和≤12歲MMF亞組治療3、6、12個(gè)月的完全緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別χ2=1.607、 0.054、 0.000， 分別P=0.205、 0.816、1.000）。＞12 歲CTX 亞組治療6、12 個(gè)月的完全緩解率低于≤12 歲CTX 亞組（分別χ2=5.245、7.778，分別P=0.022、0.005），＞12 歲CTX 亞組和≤12 歲CTX亞組治療3個(gè)月的完全緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.385，P=0.535）。≤12 歲MMF 亞組和≤12歲CTX亞組（分別χ2=0.353、0.002、1.266，分別P=0.650、1.000、0.283）、＞12 歲MMF 亞組和＞12 歲CTX 亞組（分別P=0.080、0.091、0.296）治療3、6、12 個(gè)月的完全緩解率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 各組患兒治療3、6、12個(gè)月的臨床療效比較 ［n（%）］

2.3 各組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

MMF 組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率低于CTX 組（χ2=5.208，P=0.022）。＞12 歲CTX 亞組不良反應(yīng)發(fā)生率高于＞12 歲MMF 亞組（χ2=4.242，P=0.046），≤12歲MMF亞組和≤12歲CTX亞組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.170，P=0.172）。＞12歲MMF 亞組和≤12 歲MMF 亞組（χ2=0.000，P=1.000）、＞12 歲CTX 亞組和≤12 歲CTX 亞組（χ2=0.948，P=0.330）不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 各組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［n（%）］

3 討論

HSPN是兒童常見(jiàn)的繼發(fā)性腎臟疾病［8］。MMF與CTX 均為目前治療HSPN 常用的免疫抑制劑［9］，二者療效相似［5］。但兒科的特殊性在于不同生長(zhǎng)發(fā)育階段的兒童對(duì)于同一疾病、同一治療方案，可能出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)或治療效果。本研究首次發(fā)現(xiàn)不同年齡段兒童應(yīng)用MMF、CTX 后的短期療效及不良反應(yīng)存在差異。

既往研究已證實(shí)CTX 對(duì)兒童HSPN 療效好［10-11］。但在成人HSPN中，無(wú)論是間斷靜脈應(yīng)用還是每日口服CTX，相比于單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，均未見(jiàn)額外獲益，故成人HSPN應(yīng)用CTX治療存在爭(zhēng)議［12-13］，也能間接表明CTX對(duì)于HSPN的療效受年齡影響。本研究中將患兒按年齡分為＞12歲和≤12歲，結(jié)果顯示＞12歲CTX亞組治療12個(gè)月的完全緩解率低于≤12歲CTX亞組（53% vs 83%），提示對(duì)于＞12歲兒童來(lái)說(shuō)，CTX可能并不是最優(yōu)方案。關(guān)于CTX治療兒童HSPN的療效隨年齡變化的機(jī)制尚未完全明確，分析可能原因?yàn)椋篊TX 作為一種廣譜的烷化劑類免疫抑制劑，在體外無(wú)活性，主要通過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450 水解成醛磷酰胺再轉(zhuǎn)運(yùn)到組織中形成磷酰胺氮芥而發(fā)揮作用。CYP3A4/5作為主要的代謝酶，其表達(dá)隨著兒童生長(zhǎng)發(fā)育顯著變化，如CYP3A4表達(dá)在出生時(shí)很低，6～12月齡時(shí)增長(zhǎng)至成人的50%，并在兒童早期達(dá)到峰值，隨后在青春期恢復(fù)至成人水平［14］。＜12 歲兒童CYP3A4表達(dá)較高，有利于CTX在體內(nèi)轉(zhuǎn)化，一定程度上增強(qiáng)了CTX 療效；而≥12 歲兒童CYP3A4 表達(dá)下降，療效也隨之降低。

MMF在指南［6］中被推薦用于兒童HSPN治療。但是在既往研究中，有學(xué)者認(rèn)為MMF起效時(shí)間長(zhǎng)，作用弱［15-16］，故較少應(yīng)用于大量蛋白尿或病理分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上的HSPN患兒。在本研究中，MMF組與CTX 組患兒在治療3、6、12 個(gè)月的完全緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，＞12 歲兒童應(yīng)用MMF 治療HSPN 后6、12 個(gè)月的完全緩解率均高于CTX（分別為73% vs 42%、73% vs 53%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明MMF 療效并不劣于CTX［5］。在進(jìn)一步分析不同年齡段兒童后發(fā)現(xiàn)，MMF 在不同年齡段的療效穩(wěn)定，不會(huì)隨年齡增大出現(xiàn)完全緩解率顯著下降的情況，是一種較理想的免疫抑制劑選擇。

本研究發(fā)現(xiàn)MMF 組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于CTX 組。在進(jìn)一步的亞組分析中，≤12 歲HSPN 患兒應(yīng)用MMF 或CTX 的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在＞12 歲HSPN 患兒中，應(yīng)用CTX 患兒胃腸道不適、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于應(yīng)用MMF患兒，可能與MMF不影響嘌呤代謝補(bǔ)救途徑，對(duì)肝臟、骨髓功能影響較小有關(guān)［17］。而且＞12歲兒童已進(jìn)入青春期，CTX除了可能導(dǎo)致上述不良反應(yīng)，還可能使正在發(fā)育中的性腺器官出現(xiàn)不可逆損害，影響遠(yuǎn)期生育，存在一定風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定局限性，如納入樣本量有限，隨訪時(shí)間較短，且為回顧性研究，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，未來(lái)需大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，MMF療效及不良反應(yīng)發(fā)生率穩(wěn)定，不隨年齡而顯著變化，且各年齡段療效與CTX 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CTX 療效受年齡影響較大，尤其對(duì)于青春期患兒不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于MMF，存在不可逆性腺抑制的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)于＞12歲的HSPN患兒來(lái)說(shuō)，應(yīng)慎重選擇CTX，酌情選擇MMF或其他免疫抑制劑治療。

利益沖突聲明：所有作者聲明無(wú)利益沖突。