喜炎平注射液肌內注射治療小兒急性支氣管炎的療效：一項多中心、隨機、平行對照臨床研究

陳強 朱曉華 劉洋 李嵐 羅景華 章燕燕 黃娟 曹曉春 宋小華 萬方銳

（1.江西省兒童醫院呼吸內科，江西南昌 330000；2.南昌大學第二附屬醫院兒內科，江西南昌 330006；3.南昌市人民醫院兒科，江西南昌 330200）

急性支氣管炎是氣管-支氣管黏膜的急性炎癥。在兒童中常見，其發病率高、起病急，主要臨床表現為咳嗽、咯痰。能引起上呼吸道感染的病原體都可引起支氣管炎。感染多由流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒和鼻病毒引起，也可由細菌、非典型病原體引發。病變多為自限性，咳嗽可持續7～10 d，有時遷延2～3 周，或反復發作。在營養不良、免疫功能低下、先天性呼吸道畸形、慢性鼻咽炎、佝僂病等疾病患兒中，易并發肺炎、中耳炎、喉炎、副鼻竇炎等［1］。臨床對于小兒急性支氣管炎的治療多采用西藥對癥干預為主，治療策略在于最大程度地減輕癥狀［2］。但由于小兒臟器嬌嫩、呼吸系統發育尚未成熟、抵抗能力較差，加之急性支氣管炎的病因復雜、病情變化較快、治療依從性差，目前的治療在縮短病程、改善癥狀方面仍難以達到理想效果。

近年來，中藥制劑在小兒疾病的治療中取得了顯著的效果。喜炎平注射液是由中藥穿心蓮提取得到的穿心蓮內酯總磺化物，成分明確。藥理研究顯示其對多種呼吸道病毒［3-5］及細菌有直接抑制作用［6-8］，對機體有顯著的保護作用，與抗生素聯用能協同增效，還具有調節炎癥反應［9-12］和退熱作用。臨床研究表明，喜炎平注射液治療急性支氣管炎在總有效率及癥狀和肺功能指標改善方面優于常規治療或西藥治療［13-15］，且安全性良好［16］。 近期一項大樣本隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）研究顯示，喜炎平注射液靜脈滴注治療成人急性支氣管炎能明顯減少中位疾病持續時間、中位咳嗽緩解時間［13］。但該研究未覆蓋兒童患者。此外，門診患者采用肌內注射是相對快捷高效的，且相比靜脈滴注更加安全，更適合幼兒治療。本研究為開展喜炎平注射液肌內注射治療急性支氣管炎患兒的RCT 研究，旨在探索更加高效治療急性支氣管炎臨床應用證據，為后續研究提供方向。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究采用多中心、隨機、平行對照方法，前瞻性納入2021年12月—2022年10月在江西省兒童醫院、南昌大學第二附屬醫院、南昌市人民醫院3 家醫院的78 例急性支氣管炎患兒為研究對象（ 中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTR2100046977）。該研究已獲3 家醫院倫理委員會批準（審批號分別為PJ2021038、2021醫研倫審第64 號、J-KY2021094）。均獲得患兒父母的知情同意。

納入標準：年齡＞1～≤6歲，性別不限；符合急性支氣管炎診斷標準［2，17］。入組前，所有癥狀（包括咳嗽）出現時間不超過72 h。

排除標準：（1）72 h內使用過含有穿心蓮內酯成分的中藥注射液及口服制劑和相似功能主治（清熱解毒、止咳止痢）的中藥注射液；（2）重癥支氣管炎與肺炎早期難以鑒別者；（3）麻疹、流行性感冒、手足口病等急性傳染病者；（4）急性上呼吸道感染、化膿性扁桃體炎、喘息樣支氣管炎等患者；（5）血中性粒細胞百分比＞80%，或需要合并抗生素治療者；（6）過敏體質及對本試驗用藥過敏的患兒；（7）正在服用可能影響試驗結果藥物的患兒；（8）其他研究者認為不宜入組者。

1.2 給藥方案

患兒篩選合格后，采用隨機區組法按1∶1 比例分配到試驗組和對照組中。試驗組：喜炎平注射液+常規治療。喜炎平注射液（江西青峰藥業有限公司），按0.3 mL/(kg·d)肌內注射給藥，2 次/d，日劑量≤8 mL，藥液無需稀釋。1～2 歲患兒選擇臀中肌/臀小肌注射；≥3 歲患兒建議臀大肌注射，也可選擇臀中肌、臀小肌、股外側肌及三角肌注射。給藥后患兒須醫學監護30 min。對照組：常規治療。常規治療包括：給予止咳化痰藥、退熱藥、平喘藥、抗過敏藥、治療腹瀉藥及不含穿心蓮內酯的口服中成藥等。患兒在入組當天、第3天、第5天隨訪評估癥狀，每日早、中、晚由家長各記錄1次（同一時間段）急性支氣管炎相關癥狀，持續至全部癥狀緩解（“無”或者“輕度”）。

1.3 評價指標

主要療效指標：治療第3天、第5天臨床總有效率。咳嗽（日咳、夜咳）、肺部啰音、發熱等各個單項癥狀第3 天、第5 天緩解率。次要療效指標：各癥狀緩解的時間。安全性指標包括：生命體征、不良反應、臨床實驗室檢查結果等及不良事件發生率。

1.4 有效性評價

主要根據患兒體溫（腋溫）、咳嗽、肺部啰音等癥狀體征改善情況及改善時間進行評價［1］。痊愈：單項癥狀或肺部體征消失；顯效：單項癥狀或肺部體征明顯好轉，由重度變為輕度；有效：單項癥狀或肺部體征好轉，由重度變為中度，或中度變為輕度；無效：單項癥狀或肺部體征無變化或加重。總有效率=有效+顯效+痊愈/觀察例數×100%。發熱緩解：體溫＜37.5℃，且保持24 h或以上。其他癥狀緩解：癥狀≤1 分（輕度：日間無咳嗽或偶有短暫咳嗽；夜間無咳嗽或入睡時短暫咳嗽或偶有咳嗽；肺部呼吸音粗，或偶及喘鳴音），且保持24 h或以上。重度、中度、輕度分級量化標準參考《小兒急性支氣管炎中藥新藥臨床試驗設計與評價技術指南》［1］。

1.5 樣本量計算

研究假設臨床總有效率均服從指數分布，觀察對象的數量服從泊松分布。采用PASS 11.0 估算樣本量，按優效性設計估算如下：α=0.025（單側），β=0.20，參考國內文獻喜炎平組和對照組臨床總有效率分別為90%和80%，試驗組/對照組病例數為1∶1。計算得出每組需要樣本量為32 例，在此基礎上擴大20%的樣本量，則共需要78例。

1.6 統計學分析

采用R 4.0.2 軟件對數據進行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用兩樣本t檢驗進行組間指標值的比較；非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗；二分類變量或無序多分類變量用例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；有序多分類變量用例數和百分數（%）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 受試者特征

本研究中3個中心共入組78例患兒，其中5例患兒脫落，最終納入73例患兒（試驗組36例，對照組37 例）。試驗組和對照組患兒的人口學特征、生命體征、實驗室檢查、藥物治療史、過敏史、合并用藥等方面的比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 受試者的特征比較

2.2 主要療效結果

依據回訪診斷與患者日志卡記錄數據，對發熱、咳嗽和肺啰音等指標的緩解情況進行分析，結果發現：治療后第3 天和第5 天，試驗組咳嗽（包括日咳、夜咳）緩解率較對照組高（P＜0.05）；試驗組第3天肺啰音緩解率高于對照組（P＜0.05），發熱緩解率高于對照組（P＜0.05）。見表2～3。

表2 治療后第3天癥狀緩解情況比較 ［n（%）］

表3 治療后第5天癥狀緩解情況比較 ［n（%）］

試驗組治療后第3 天療效優于對照組（P＜0.001），且試驗組總有效（痊愈+顯效+有效）率顯著高于對照組（100% vs 73%，P＜0.001）。試驗組治療后第5天療效優于對照組（P＜0.001）；雖試驗組總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P=0.240）。見表4。

表4 治療后第3天、第5天整體療效情況比較 ［n（%）］

2.3 次要療效結果

試驗組患兒日咳嗽緩解時間、夜咳嗽緩解時間顯著短于對照組（P＜0.05）；兩組患兒熱程、肺啰音緩解時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 次要療效指標比較

2.4 安全性

研究期間共發生3 例不良事件（試驗組2 例，分別為并發流行性感冒、急性胃炎；對照組1例為并發急性咽炎），均為輕度，與研究藥物無關，后均恢復。兩組患兒不良事件發生率比較，差異無統計學意義（6% vs 3%，P=0.615）。研究期間未收到喜炎平注射液引起局部疼痛和組織損傷的報告。

3 討論

小兒急性支氣管炎為小兒常見的呼吸道疾病，發病率高，嬰幼兒期發病較多。其主要臨床表現為咳嗽、咯痰，起病急，常于上呼吸道感染后出現干咳，咳嗽延續時間7～10 d，有時遷延2～3 周。近年對兒童急性支氣管炎治療療效的研究主要集中在口服制劑，如蓮花清咳片、金振口服液等［18］。但由于嬰幼兒口服藥物比較困難，且患兒家屬迫切希望能夠快速緩解癥狀，因此，輸液成為了門診或者基層醫院一種常見的給藥方式。過度輸液會影響肝、腎功能［19］，并且由于受pH 值、滲透壓、微粒、內毒素、藥物濃度、藥液放置時間、滴注速度等因素影響，靜脈輸液比其他給藥方式更易發生藥品不良反應［20］。國家衛生和計劃生育委員會發布了不需要輸液的53 種疾病，其中包括“急性氣管支氣管炎，體溫38℃以下”。

肌內注射是藥物通過深部肌肉內的毛細血管網吸收入血的，藥物逐漸被吸收，不良反應發生率低。吸收速度僅次于靜脈注射，但安全性比靜脈注射高。因此，肌內注射喜炎平注射液可促進其在基層醫院和門診的安全合理應用，提高患兒獲益。既往研究表明，喜炎平注射液靜脈滴注治療兒童急性支氣管炎具有減輕癥狀、縮短病程等優勢［21-22］，而喜炎平注射液肌內注射治療急性支氣管炎的臨床研究較少。本研究發現，喜炎平注射液肌內注射和常規治療藥物聯用，比單用常規藥物治療在總體療效上更佳：試驗組第3 天、第5天療效優于對照組，試驗組第3 天痊愈率即達到92%，且第3天試驗組總有效率顯著高于對照組總有效率（100% vs 73%），提示喜炎平注射液具有縮短治療時間的優勢。另外，試驗組在發熱、咳嗽、肺啰音緩解方面同樣觀察到了較好的效果，特別是在咳嗽緩解率和緩解時間方面更佳，可能與喜炎平注射液的抗支氣管炎和止咳作用有關［23］。研究期間除2例不良事件外，其他安全性指標未見異常，說明喜炎平注射液肌內注射安全性好。由于新型冠狀病毒感染疫情期間患兒就診數量少及發熱就診分流，難以有更多合適患兒加入研究，因此本研究未能探索喜炎平注射液不同劑量肌內注射對急性支氣管炎患者的療效差異，未來將進一步對該方面進行補充試驗，探索喜炎平注射液兒童肌內注射更加合理的用法用量。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突。