“神藥”二甲雙胍知多少

孫明利

二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物，糖友對此并不陌生?？梢詥嗡幹委?，也可以聯(lián)合其他類型降糖藥治療，是目前世界上處方量最大的降糖藥。

二甲雙胍的前世

二甲雙胍與牧草“山羊豆”有著很深的淵源。1918年，有人發(fā)現(xiàn)“山羊豆”會增加山羊的產(chǎn)奶量，但有可能發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)。人們提取“山羊豆”的活性成分山羊豆堿（異戊烯胍），發(fā)現(xiàn)其具有明顯降糖作用，但易致低血糖，有嚴(yán)重毒副作用，不能直接用于臨床。

1922年，愛爾蘭科學(xué)家成功改造異戊烯胍結(jié)構(gòu)，合成二甲雙胍，于1957年上市。其可以減少胃腸道吸收葡萄糖，抑制肝糖異生，增加胰島素敏感性，促進(jìn)外周組織利用葡萄糖。目前多項(xiàng)指南推薦二甲雙胍為2型糖尿病的一線治療藥物。60余年用藥史，有充分?jǐn)?shù)據(jù)證實(shí)安全性和耐受性好。主要毒副作用是胃腸道高反應(yīng)性，最常見的是大便性狀改變，表現(xiàn)為腹瀉伴或不伴腹痛，多為輕微癥狀，不需要特殊干預(yù)可以自愈。

二甲雙胍主要在小腸內(nèi)吸收，服藥后約6小時(shí)內(nèi)在胃腸道內(nèi)完全吸收。生物利用度為40%～60%，吸收后迅速分布至全身，不經(jīng)肝臟代謝，沒有結(jié)合物或代謝產(chǎn)物，以原型藥形式通過腎臟排泄至尿中，半衰期為4.0～8.7小時(shí)。

食物影響二甲雙胍的藥物代謝動力學(xué)。高脂、高熱量膳食降低二甲雙胍吸收的程度和速度。因此需要增加二甲雙胍劑量，以保持與空腹用藥相同的治療效果。

目前二甲雙胍除了普通片外，還開發(fā)出多種劑型，如骨架型二甲雙胍緩釋片、滲透泵型二甲雙胍緩釋片、二甲雙胍腸溶片，有片劑還有膠囊和針劑；有鹽酸二甲雙胍、磷酸二甲雙胍、硝酸二甲雙胍等。臨床上最常見的是鹽酸二甲雙胍普通片和緩釋片。

病情穩(wěn)定的心力衰竭糖尿病患者可以用二甲雙胍；老年糖尿病患者服用二甲雙胍需定期監(jiān)測腎功能；二甲雙胍可用于10歲以上兒童或青少年2型糖尿病。美國糖尿病學(xué)會允許二甲雙胍治療妊高征患者，但我國尚未批準(zhǔn)二甲雙胍治療妊娠婦女。血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免用二甲雙胍；腎功能不全的2型糖尿病患者，根據(jù)eGFR水平調(diào)整藥物劑量。

二甲雙胍的今生

二甲雙胍除降糖作用外，近些年研究發(fā)現(xiàn)還有多種超說明書獲益。

保護(hù)心臟二甲雙胍可激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMPK），對冠心病患者缺血／再灌注損傷具有強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用。二甲雙胍減輕了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，阻止心力衰竭進(jìn)展，同時(shí)激活A(yù)MPK。因此，二甲雙胍可能發(fā)展成治療心力衰竭的新療法。

防治癌癥和癌癥治療導(dǎo)致的心臟毒性研究表明，二甲雙胍可以抑制多種癌癥生長，對癌癥患者心臟有保護(hù)作用，降低心血管事件發(fā)生率，延長生存期，可以防治多種癌癥。文獻(xiàn)報(bào)道，二甲雙胍對人類結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌等很多癌癥有治療作用。

二甲雙胍防治癌癥治療導(dǎo)致的心臟毒性，研究最多的是其防治阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性，可能的機(jī)制包括抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗線粒體損傷、抗能量饑餓、抗細(xì)胞凋亡和自噬失調(diào)等。阿霉素是一種高效廣譜抗惡性腫瘤化療藥，但心臟毒性大大限制了其臨床應(yīng)用。目前右雷佐生是唯一一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)臨床用以防治阿霉素導(dǎo)致心臟毒性的藥物，但右雷佐生有降低阿霉素療效、骨髓抑制等嚴(yán)重毒副作用，使右雷佐生防治阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性形同虛設(shè)。二甲雙胍價(jià)格低，市場供應(yīng)量充足，60余年的臨床用藥史提供充分證據(jù)證實(shí)其安全性和耐受性好，是防治阿霉素導(dǎo)致心臟毒性的最佳候選藥物。

治療多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征（PCOS）也稱為Stein-Leventhal綜合征，其特征是閉經(jīng)或偶爾的月經(jīng)過多、多毛癥、不孕不育，以及囊膜增厚大而蒼白的多囊卵巢。PCOS是最常見的內(nèi)分泌紊亂，6%～21%育齡婦女患有PCOS，其中大約有75%因無排卵而不孕不育。二甲雙胍增加胰島素敏感性，降低雄激素水平，提高雌二醇水平，改善PCOS患者的多毛癥，促進(jìn)排卵、提高妊娠率和活產(chǎn)率，指南推薦是治療PCOS的二線藥物。

抗衰老二甲雙胍可以延緩衰老，降低衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率，如人類神經(jīng)退行性疾病和癌癥等。但作用機(jī)制尚未完全清楚，同時(shí)并非所有服用二甲雙胍的人都能獲益。因此，二甲雙胍抗衰老作用暫未進(jìn)入臨床，需深入研究。

此外，二甲雙胍可以改善認(rèn)知功能障礙，治療阿爾茨海默病等；有減肥作用，治療肥胖癥等；可以改善腸道菌群、治療孤獨(dú)癥、防霧霾、促進(jìn)毛發(fā)增長治療脫發(fā)等多種獲益。

二甲雙胍之所以這么神的根本原因，筆者認(rèn)為主要是二甲雙胍介入了能量代謝。但是我們必須清醒地認(rèn)識到，目前大多處于研究和探索階段，距離臨床應(yīng)用還有很長的路要走。出于用藥安全考慮，服藥一定要有專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)。