溫脾補腎泄濁湯輔助治療脾腎陽虛血瘀型糖尿病腎病療效觀察

魏田靜，李紅霞，劉曉宇，龐麗，王亞立

河北中醫學院第二附屬醫院內分泌病科，河北定州073000

糖尿病腎病（DKD）是糖尿病常見的嚴重微血管病變之一，起病隱匿，早期癥狀不明顯，隨著病情進展可出現尿蛋白漸進性增多與腎功能減退，當出現顯性蛋白尿時，病情可迅速發展為終末期腎臟病，后者是糖尿病患者死亡的常見原因［1-2］。西醫治療DKD主要以控制血糖、血壓、血脂、利尿等對癥支持治療為主，僅能短期控制病情，療效有限，難以有效抑制腎臟損害進展［3-4］。中醫藥在防治DKD方面具有明顯優勢，有助于緩解臨床癥狀、改善腎功能并延緩病情進展［5］。DKD屬中醫“下消”“水腫”“虛勞”“關格”等范疇，基本病機為“陽虛”“血瘀”，脾腎陽虛兼血瘀證是其常見中醫證型，針對該證型DKD治療宜健脾補腎、活血化瘀。溫脾補腎泄濁湯通過溫補脾腎陽氣、活血化瘀、調理水液代謝等多方面發揮作用，可改善腎小球濾過功能，減輕糖尿病腎病癥狀。溫脾補腎泄濁湯作為臨床經驗方，用于治療DKD效果滿意。本研究觀察了溫脾補腎泄濁湯聯合西醫常規療法治療脾腎陽虛血瘀型Ⅲ、Ⅳ期DKD的臨床療效，以及患者腎臟血流動力學指標及血清炎癥因子、血清轉化生長因子β1（TGF-β1）、超氧化物歧化酶（SOD）水平變化?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年1月—2023年1月收治的104例脾腎陽虛兼血瘀型DKD患者作為研究對象。納入標準：①符合DKD診斷標準［6］；②Mogensen分期［7］為Ⅲ～Ⅳ期；③中醫辨證為脾腎陽虛兼血瘀證［8-9］；④年齡30 ～ 75歲；⑤經基礎降糖治療，糖化血紅蛋白（HbA1c）維持在7%以下；⑥經基礎降壓，舒張壓維持在90 mmHg以下；⑦近3個月內無惡性高血壓病、腦血管意外、心肌梗死、糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等危急重癥病史；⑧研究對象對研究內容和目的知情，并自愿簽署知情同意書；⑨對溫脾補腎泄濁湯中成分無過敏史。排除標準：①非2型糖尿病所致腎損害；②急性腎功能衰竭或心力衰竭；③難治性水腫；④低蛋白血癥；⑤泌尿系統感染等感染性疾?。虎扌?、腦、肝、肺等其他重要器官功能障礙；⑦造血系統疾?。虎嘧陨砻庖咝约膊?；⑨惡性腫瘤；⑩妊娠或哺乳期；?精神或智力障礙，無法配合本次研究。按隨機數字表法分為觀察組和對照組各52例。觀察組男30例、女22例，年齡42 ～ 75（57.48 ± 9.25）歲，2型糖尿?。?0］病程5 ～ 18（9.62 ± 2.91）年，DKD病程1 ～ 8（3.12 ± 0.74）年，Mogensen分期Ⅲ期25例、Ⅳ期27例。對照組男27例、女25例，年齡45 ～ 74（56.32 ±8.44）歲，2型糖尿病病程6 ～ 19（10.24 ± 3.17）年，DKD病程1 ～ 8（3.34 ± 0.89）年，Mogensen分期Ⅲ期28例、Ⅳ期24例。兩組性別、年齡、2型糖尿病病程、DKD病程、Mogensen分期資料差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，經醫院醫學倫理委員會批準（批準文號2021-KY-06）。

1.2 治療方法 兩組均給予西醫常規療法治療：包括給予阿卡波糖片、格列喹酮片或注射胰島素控制血糖，使空腹血糖控制在7.8 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在10 mmol/L以下；給予血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物控制血壓，使舒張壓控制在90 mmHg以下；給予阿托伐他汀、辛伐他汀等控制血脂，使甘油三酯（TG）控制在1.7 mmol/L以下，總膽固醇（TC）控制在5.98 mmol/L以下；蛋白質攝入量控制在0.8 g/（kg·d）以下，營養不良者給予復方α-酮酸片；每日食鹽攝入量控制在3 g以下；每日適當鍛煉。觀察組在常規治療基礎上聯合溫脾補腎泄濁湯治療：處方包括黃芪、太子參、山藥、丹參、澤蘭各30 g，白術、芡實、金櫻子、當歸、牛膝各15 g，生地、五味子、肉桂各10 g，水蛭、附子各6 g，茯苓20 g，山茱萸12 g，酒大黃9 g；水腫重者加豬苓15 g、車前子10 g、益母草30 g；每日1劑，水煎取汁300 mL，分早晚2次溫服（一次150 mL）。療程1個月。

1.3 中醫證候積分評分方法 參照文獻［9］對患者各項主要中醫癥狀（畏寒肢冷、神疲乏力、腰膝酸軟）按照嚴重程度進行計分，其中無癥狀0分、輕度2分、中度4分、重度6分；對各項次要中醫癥狀（口渴喜飲、肢體麻木、浮腫、尿濁、夜尿頻多）按照嚴重程度進行計分，其中無癥狀0分、輕度1分、中度2分、重度3分。積分越高則癥狀越嚴重。

1.4 腎功能指標及腎臟血流動力學指標檢測 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血12 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，分裝密封-80 ℃凍存待檢。分別采用肌氨酸氧化酶法、脲酶速率法測定血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）；采用免疫比濁法檢測血清胱抑素C（CysC）；采用簡化腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式［11］計算eGFR。分別于治療前后收集患者晨起第1次至24 h內尿液樣本，混勻后取5 mL，選用特定蛋白分析儀以免疫比濁法檢測尿液β2-微球蛋白（β2-MG）、微量白蛋白；計算UAER，UAER=尿微量白蛋白×24 h尿量。分別于治療前后選用iU22型彩色超聲診斷儀（荷蘭PHLIPS公司）檢測雙側腎葉間動脈的收縮期峰值血流速度（PSV）、舒張末期血流速度（EDV）、阻力指數（RI）。

1.5 血清炎癥相關指標、TGF-β1、SOD檢測 分別于治療前后采用免疫比濁法檢測C反應蛋白（CRP），采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子1型受體（TNFR1）、TGF-β1、SOD；采用血細胞分析儀行血常規檢查，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）。

1.6 臨床療效評價 參照文獻［8-9］評價療效。顯效：臨床癥狀體征基本消失，中醫證候積分降低≥70%，24 h尿蛋白定量、UAER減少≥50%或恢復正常，血清Cr下降≥30%；有效：臨床癥狀體征明顯好轉，中醫證候積分降低30% ～ ＜70%，24 h尿蛋白定量、UAER減少30% ～ ＜50%，血清Cr下降10% ～＜30%；無效：未達上述標準，甚或病情加重。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.7 用藥安全性評價 治療過程中監測兩組血、尿、便常規及肝功能，觀察患者用藥期間不良反應發生情況。

1.8 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。采用Kolmogorov-Smirnov法及Levene法檢驗數據的正態性和方差齊性，方差不齊或偏態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗或Wilcoxon符號秩檢驗；呈正態分布、方差齊的計量資料以表示，采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗。計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；當總例數＜40或最小理論頻數＜1時，使用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組中醫證候積分比較 治療后，兩組各項中醫證候積分（畏寒肢冷、神疲乏力、腰膝酸軟、口渴喜飲、肢體麻木、浮腫、尿濁、夜尿頻多）均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組各項中醫證候積分比較（分，）

表1 兩組各項中醫證候積分比較（分，）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后對照組相比，#P＜0.05。

n 畏寒肢冷神疲乏力腰膝酸痛口渴喜飲肢體麻木浮腫尿濁夜尿頻多組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后52 5.01 ± 0.62 2.12 ± 0.32*#4.87 ± 0.55 2.05 ± 0.28*#4.93 ± 0.51 1.98 ± 0.47*#2.50 ± 0.34 1.53 ± 0.28*#2.48 ± 0.40 1.28 ± 0.31*#2.42 ± 0.35 1.20 ± 0.28*#2.53 ± 0.42 1.17 ± 0.30*#2.48 ± 0.36 1.04 ± 0.25*#52 4.98 ± 0.57 4.04 ± 0.37*4.92 ± 0.59 3.93 ± 0.33*4.88 ± 0.48 3.85 ± 0.50*2.47 ± 0.36 1.94 ± 0.31*2.44 ± 0.37 1.76 ± 0.32*2.38 ± 0.37 1.81 ± 0.30*2.49 ± 0.36 1.63 ± 0.32*2.50 ± 0.40 1.85 ± 0.31*

2.2 兩組腎功能指標及腎臟血流動力學指標比較 兩組治療后UAER、尿β2-MG和血清Cr、BUN、CysC水平低于治療前，eGFR高于治療前（P均＜0.05）；觀察組與對照組治療后相比，P均＜0.05。見表2。兩組治療后腎葉間動脈PSV、EDV高于治療前，RI低于治療前（P均＜0.05）；觀察組與對照組治療后相比，P均＜0.05。見表3。

表2 兩組腎功能相關指標比較（）

表2 兩組腎功能相關指標比較（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后對照組相比，#P＜0.05。

n Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］CysC（mg/L）β2-MG（mg/L）UAER（μg/min）組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后52 138.23 ± 10.24 95.21 ± 9.34*#9.56 ± 1.24 6.42 ± 0.85*#53.42 ± 6.73 71.42 ± 10.23*#3.02 ± 0.57 1.62 ± 0.48*#2.85 ± 0.52 1.60 ± 0.43*#194.56 ± 27.34 110.24 ± 18.45*#52 136.15 ± 9.52 112.38 ± 8.15*9.37 ± 1.33 7.43 ± 0.92*52.87 ± 7.04 60.31 ± 9.48*2.98 ± 0.62 2.11 ± 0.53*2.81 ± 0.47 2.07 ± 0.38*190.34 ± 30.57 135.45 ± 25.57*

表3 兩組腎臟血流動力學指標及血清炎癥相關指標、TGF-β1、SOD比較（）

注：與同組治療前相比，*P＜0.05；與治療后對照組相比，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n PSV（cm/s）EDV（cm/s）RI CRP（mg/L）TNFR1（pg/mL）TGF-β1（ng/L）SOD（U/mL）NLR 52 27.34 ± 3.24 33.17 ± 3.65*#9.83 ± 1.18 12.76 ± 1.34*#0.67 ± 0.09 0.56 ± 0.07*#6.12 ± 0.76 3.24 ± 0.45*#2 345.82 ± 453.24 1 662.34 ± 386.45*#44.52 ± 5.82 20.23 ± 4.37*#66.38 ± 9.26 105.24 ± 11.31*#4.32 ± 0.48 2.26 ± 0.25*#52 4.41 ± 0.54 2.95 ± 0.38*26.85 ± 3.96 29.76 ± 3.23*9.79 ± 1.13 11.24 ± 1.56*0.64 ± 0.11 0.60 ± 0.08*6.08 ± 0.71 4.56 ± 0.56*2 297.56 ± 466.24 1 914.02 ± 412.18*43.76 ± 6.34 27.40 ± 4.82*65.14 ± 8.77 87.45 ± 12.02*

2.3 兩組血清炎癥相關指標、TGF-β1、SOD比較兩組治療后血清CRP、TNFR1、TGF-β1水平及NLR低于治療前，血清SOD水平高于治療前（P均＜0.05）；觀察組與對照組治療后相比，P均＜0.05。見表3。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組顯效25例、有效21例、無效6例，總有效率為88.46%；對照組分別為16、20、16例和69.23%。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.5 兩組用藥安全性比較 兩組治療過程中血、尿、便常規及肝功能、腹部彩超、心電圖檢查等均未出現明顯異常變化。觀察組治療期間出現頭暈、惡心各2例，骨骼肌疼痛1例，不良反應發生率9.62%；對照組出現頭暈2例，惡心、骨骼肌疼痛各1例，不良反應發生率7.69%。觀察組與對照組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

DKD是導致糖尿病患者死亡的重要原因之一，其發病機制復雜，尚未完全清楚［12］。由于DKD早期缺乏典型癥狀，多數患者在臨床確診時病情已進展至Ⅲ ～ Ⅳ期。目前針對Ⅲ ～ Ⅳ期DKD仍缺乏特異性治療方案，西醫主要以降糖、降脂、降血壓等綜合治療為主，但難以有效抑制腎損害進展，患者預后較差［13］。長期以來，中醫藥在DKD的治療中積累了豐富的經驗。DKD屬中醫“下消”“水腫”“虛勞”“關格”等范疇，為本虛標實之證，本虛尤以脾腎虧虛為主，標實以瘀血、痰濕、濁毒等為主。脾腎陽氣不足，無力運化水濕，可致水腫；腎陽不足，無以藏精，可致尿濁；脾居中焦，脾氣虧虛，可致尿濁；腎陽不足，溫煦無權，可致小便清長；腎虛不能濡養腰府，可致腰膝酸軟［14］。因此，溫陽補腎、益氣健脾、活血祛瘀是治療DKD脾腎陽虛兼血瘀證的關鍵。

本研究采用多味中藥組成的溫脾補腎泄濁湯，以黃芪、山藥、太子參、附子共為君藥，旨在溫陽補腎、益氣健脾；白術、茯苓、當歸、肉桂、丹參共為臣藥，具有溫陽利水、健脾利濕、活血祛瘀之功效；金櫻子、芡實、山茱萸、五味子、酒大黃、生地、牛膝、澤蘭、水蛭共為佐使，以補腎填精、益氣健脾、補益肝腎、活血化瘀。黃芪可增加腎血流并利尿，改善血液循環，減輕血液高凝狀態，保護腎小球基底膜；山茱萸、五味子可降低血糖，減輕氧化應激反應，可影響色氨酸、嘌呤及腸內菌代謝，減輕腎損傷；丹參可擴張外周血管，抑制血小板聚集，提高纖溶酶活性，改善血液動力學與微循環，增加腎組織灌注，抑制炎癥因子釋放，改善血管內皮功能；芡實保護足細胞；黃芪、水蛭可延緩腎小球纖維化進展［15-16］。

本研究中，觀察組采用溫脾補腎泄濁湯結合西醫常規療法治療，臨床療效總有效率達88.46%，高于對照組的69.23%；且治療后觀察組各項中醫癥狀積分均較對照組降低更明顯。這提示在西醫常規療法基礎上聯合溫脾補腎泄濁湯治療能進一步促進DKD脾腎陽虛兼血瘀證患者中醫癥狀的緩解，提高臨床治療效果。Cr、BUN是反映腎小球濾過功能的常用指標，但容易受到腎內腎外因素的影響。CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在循環中其僅能通過腎小球濾過而被清除，是反映腎小球濾過功能的可靠內源性指標。既往認為，DKD病變主要位于腎小球，但近年來發現，DKD患者的腎小管損傷可能早于腎小球損傷［17］。β2-MG是一種單鏈多肽低分子蛋白質，可從腎小球自由濾過，幾乎完全被近端腎小管重吸收，排出極少；而當腎小管重吸收功能出現障礙時，尿β2-MG水平可異常升高。本研究結果顯示，兩組治療后UAER、尿β2-MG和血清Cr、BUN、CysC水平均較治療前顯著降低，eGFR均較治療前顯著升高，但觀察組改善更明顯。

研究表明，DKD早期會出現腎臟血流動力學異常，且參與DKD的發生發展［18］。腎小球高濾過和高灌注狀態可引起蛋白尿。彩色多普勒超聲是評價DKD患者腎臟血流動力學的可靠手段，DKD主要表現為PSV、EDV降低，RI升高。本研究中，兩組治療后腎葉間動脈PSV、EDV均較治療前顯著升高，RI顯著降低，但觀察組改善更明顯。溫脾補腎泄濁湯改善腎臟血流動力學的機制主要與擴張周圍血管、緩解血管痙攣、改善血管內皮功能、提高腎臟等組織器官的血流灌注、改善腎臟微循環有關。

在DKD發生發展過程中，高血糖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等多種病理過程均可激活炎癥反應與氧化應激，導致腎血管內皮損傷，腎動脈阻力增大，腎組織血流灌注減少［19］。炎癥細胞及炎癥因子過表達及大量氧自由基生成可損傷腎組織血管，引發或加重DKD的腎臟損傷。糖尿病患者由于長期代謝紊亂，胰島素細胞可分泌大量炎癥因子，損傷微血管，并刺激肝細胞大量合成CRP，損傷腎功能。TNFR1可通過與TNF-α結合，活化多種細胞因子，引發炎癥反應，誘導細胞凋亡。NLR能夠反映炎癥激活因子中性粒細胞與炎癥調節因子淋巴細胞之間的平衡狀態，是常見的炎癥指標。本研究中，兩組治療后血清CRP、TNFR1水平及NLR均低于治療前，SOD水平高于治療前，均觀察組變化更明顯，提示溫脾補腎泄濁湯有助于減輕DKD炎癥反應。

TGF-β1升高可造成腎小球基底膜增厚與系膜增生，引發腎小球結構改變，導致ECM沉積。此外，TGF-β1還可促進腎小管上皮細胞轉化為肌纖維細胞，引發或加重腎小球硬化與腎間質纖維化。本研究觀察組治療后血清TGF-β1水平低于對照組，提示溫脾補腎泄濁湯結合西醫常規療法相較于單純西醫治療能進一步減輕DKD患者腎小球硬化與腎間質纖維化，從而延緩腎功能惡化。兩組治療過程中均未出現與藥物有關的嚴重不良反應，安全性較高。

結合以上研究結果，我們認為，溫脾補腎泄濁湯聯合西醫常規療法治療脾腎陽虛血瘀型Ⅲ、Ⅳ期DKD效果明確，可降低血清炎癥因子、TGF-β1、SOD水平，改善腎臟血流動力學和腎功能。