鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑治療糖尿病相關(guān)性心力衰竭作用機(jī)制研究進(jìn)展

劉延旭，羅豪，文聰，岳榮川

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川南充637000

糖尿病相關(guān)心力衰竭被認(rèn)為是糖尿病的主要并發(fā)癥和首要死因［1］，如何改善糖尿病所致心力衰竭和其他心血管疾病患者的預(yù)后、降低病死率是目前亟待解決的問(wèn)題。鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）是一種高容量、低親和力的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，主要表達(dá)于腎近曲小管，參與腎近曲小管90%的葡萄糖重吸收［2］。SGLT2抑制劑可通過(guò)抑制腎近曲小管對(duì)葡萄糖的吸收，促進(jìn)尿糖排泄從而降低血糖水平［3］。研究表明，在發(fā)揮降糖作用的同時(shí)，SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病相關(guān)性心力衰竭和心血管疾病也有很好的防治作用［4］。隨著SGLT2抑制劑在治療糖尿病相關(guān)性心力衰竭等方面獲益的證據(jù)越來(lái)越多［5］，相關(guān)研究也不斷深入，很多國(guó)家都更新了糖尿病相關(guān)性心力衰竭臨床指南，強(qiáng)調(diào)了SGLT2抑制劑的突出作用［6-7］。現(xiàn)就SGLT2抑制劑在糖尿病相關(guān)性心力衰竭治療中的作用機(jī)制做一綜述。

1 減輕心臟負(fù)荷

1.1 減輕前負(fù)荷 SGLT2抑制劑可通過(guò)抑制腎近曲小管對(duì)血糖和血鈉的重吸收來(lái)利鈉、排糖，減輕滲透壓［8］，形成滲透性利尿，SGLT2抑制劑達(dá)格列凈可顯著下調(diào)皮膚的鈉水平，而2型糖尿病患者皮膚鈉水平與血壓和左心室質(zhì)量呈正相關(guān)，可依此評(píng)估心臟前負(fù)荷水平［9］。SGLT2抑制劑具有中度利尿劑的功效，可明顯降低血漿容量和心臟前負(fù)荷。還有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可促進(jìn)心肌細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)多余水的排泄，但對(duì)外周血容量、動(dòng)脈充盈和器官灌注水平影響不大，這種滲透性利尿可降低心臟前負(fù)荷、改善血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)糖尿病相關(guān)性心力衰竭發(fā)揮治療作用［10］。

1.2 降低后負(fù)荷 對(duì)于糖尿病相關(guān)性慢性心功能衰竭患者，SGLT2抑制劑可通過(guò)下調(diào)血壓和改善血管功能來(lái)減輕心臟后負(fù)荷。SGLT2抑制劑并不誘導(dǎo)反射性交感神經(jīng)活動(dòng)的興奮性，在降低血壓時(shí)不出現(xiàn)心率代償性變化，既能夠穩(wěn)定心率，又可通過(guò)降壓來(lái)減輕心臟后負(fù)荷從而改善心功能。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑還可通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，活化電壓門控鉀通道和蛋白激酶G誘導(dǎo)血管舒張，在減少外周血管前后負(fù)荷后，抑制交感神經(jīng)興奮性并降低血管順應(yīng)性，使血細(xì)胞比容得到有效增加，改善心功能［11］。

2 改善心臟供能

2.1 改善代謝功能 健康人心臟所需60% ～ 100%的ATP由機(jī)體脂肪酸氧化途徑來(lái)獲取，只有約5%的ATP來(lái)自于糖酵解。糖尿病相關(guān)性心力衰竭及心血管疾病患者線粒體氧化代謝功能明顯下降，對(duì)糖酵解產(chǎn)能依賴性明顯增強(qiáng)，導(dǎo)致能量供應(yīng)不足和心臟供血不足［12］。對(duì)于糖尿病相關(guān)性心力衰竭或心血管疾病患者，酮體產(chǎn)能是其重要供能路徑之一。SGLT2抑制劑在改善和優(yōu)化糖尿病相關(guān)性心力衰竭患者能量代謝方面發(fā)揮重要作用，能夠提高心臟功能效率和心輸出量［13-14］，且SGLT2抑制劑可促使心肌細(xì)胞從脂肪酸和酮體轉(zhuǎn)化過(guò)程中獲取能量來(lái)代替從葡萄糖獲取能量，并獲取更多ATP提供心肌細(xì)胞所需能量。

2.2 增強(qiáng)酮體代謝 研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可明顯促進(jìn)心肌酮體（β-羥丁酸）分解，使糖尿病相關(guān)性心力衰竭、心血管疾病患者對(duì)葡萄糖的利用和乳酸產(chǎn)量明顯下降［15］。同時(shí)糖尿病大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SGLT2抑制劑能增強(qiáng)糖尿病大鼠線粒體的呼吸功能，從而改善糖尿病相關(guān)性心力衰竭和心血管疾病患者酮體的供能［16］。另外，SGLT2抑制劑還可通過(guò)提高血酮水平來(lái)獲取ATP，且在非糖尿病患者中也有相同作用。有學(xué)者認(rèn)為，提高酮體水平可有效降低心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的依賴性和利用率，進(jìn)而提高糖尿病相關(guān)性心力衰竭患者的心肌收縮力［17］。

3 抗炎及抗心肌纖維化

3.1 抗炎 心力衰竭的發(fā)生與心肌纖維化關(guān)系密切，而肌纖維的形成與炎癥互為因果并相互促進(jìn)。有研究結(jié)果顯示，巨噬細(xì)胞中的M1型細(xì)胞可利用葡萄糖，SGLT2抑制劑可通過(guò)下調(diào)葡萄糖通量從而抑制炎癥反應(yīng)。SGLT2抑制劑還可通過(guò)促進(jìn)促炎型M1巨噬細(xì)胞表型向抗炎型M2巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化從而發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而抑制心肌纖維化發(fā)生，抑制或預(yù)防糖尿病相關(guān)性心力衰竭的發(fā)生［18］。研究發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2抑制劑治療后可明顯下調(diào)糖尿病患者血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細(xì)胞介素6（IL-6）等促炎性因子水平，抑制炎癥發(fā)生，減輕心肌纖維化程度，延緩心室重構(gòu)［19］。SGLT2抑制劑中的卡格列凈等可下調(diào)糖尿病相關(guān)性心力衰竭患者血清炎癥因子水平，下調(diào)巨噬細(xì)胞中IL-6 mRNA表達(dá)，抑制TNF-α的釋放，抑制活性氧（ROS）產(chǎn)生，阻止或減輕心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)。另外，SGLT2抑制劑還可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝并通過(guò)加強(qiáng)免疫細(xì)胞自噬來(lái)發(fā)揮抗炎效果，從而抑制心室重構(gòu)。

3.2 抗纖維化 心肌成纖維細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（ECM）過(guò)表達(dá)是心肌纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可能因此導(dǎo)致心室重構(gòu)、心室順應(yīng)性下降，這是心力衰竭發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。SGLT2抑制劑可通過(guò)降低Ⅰ型膠原纖維、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶等促纖維化標(biāo)志物表達(dá)起到抗心肌細(xì)胞纖維化的作用，從而抑制糖尿病相關(guān)性心力衰竭患者心臟纖維化［20］。還有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smad通路的活化，下調(diào)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、膠原蛋白合成，減緩ECM合成與沉積，也可通過(guò)下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2表達(dá)從而減輕心肌纖維化程度［21］。SGLT2抑制劑可致慢性心壁應(yīng)激性改變而減緩心肌纖維化速度，還可抑制腎傳入神經(jīng)活動(dòng)的興奮性，使交感神經(jīng)活性下降，延緩糖尿病患者因交感神經(jīng)活動(dòng)活化導(dǎo)致的心力衰竭和心血管疾病的發(fā)生。另外，SGLT2抑制劑還可降低血尿酸水平，增加血紅蛋白濃度和紅細(xì)胞比容，提高組織供氧，并通過(guò)誘導(dǎo)肌鈣蛋白和N末端B型利鈉肽原表達(dá)下調(diào)而發(fā)揮抗炎、抗氧化及抗纖維化作用，從而預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)心力衰竭、冠心病等。

4 調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線粒體功能

心力衰竭可誘導(dǎo)和促進(jìn)Na+/H+交換增強(qiáng)，心肌細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)受損。心肌細(xì)胞中Na+、Ca2+高負(fù)荷可使心肌細(xì)胞中線粒體鈣離子水平下調(diào)，發(fā)生線粒體功能障礙，通過(guò)Ca2+信號(hào)依賴途徑參與心力衰竭的發(fā)生。高水平Ca2+誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，ROS促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ活化，促進(jìn)鈣離子從肌漿網(wǎng)外泄，影響Ca2+的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致Ca2+過(guò)表達(dá)［22］，進(jìn)一步促進(jìn)線粒體內(nèi)ROS蓄積而加速心力衰竭的發(fā)生。心肌細(xì)胞缺血缺氧及氧化應(yīng)激的持續(xù)存在，促使線粒體異常分裂和細(xì)胞凋亡，加速了心力衰竭的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑中的達(dá)格列凈可抑制線粒體過(guò)度氧化應(yīng)激和ROS過(guò)度產(chǎn)生，從而減輕線粒體異常融合和分裂，改善線粒體呼吸功能，使線粒體膜電位復(fù)位，糾正心力衰竭狀態(tài)［23］。研究發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2抑制劑治療糖尿病相關(guān)性心力衰竭后，可使Na+、H+水平降低，心肌細(xì)胞Na+/Ca2+水平下調(diào)，上調(diào)心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)Ca2+水平，從而改善心肌細(xì)胞線粒體功能，提高心功能，改善其生存狀況［24-25］。不過(guò)臨床治療濃度的SGLT2抑制劑能否會(huì)直接抑制心肌細(xì)胞Na+/H+交換泵從而治療糖尿病相關(guān)性心力衰竭及心血管疾病仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 影響心臟自噬功能

糖尿病相關(guān)性心力衰竭會(huì)導(dǎo)致心臟自噬功能嚴(yán)重受損，細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡。糖尿病和心力衰竭的特征是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，而營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩會(huì)導(dǎo)致sirtuin-1（SIRT1）/缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）/磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路功能抑制和AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）通路激活［26］，導(dǎo)致溶酶體清除有害受損細(xì)胞器和碎片的功能下降。研究認(rèn)為，SGLT2抑制可能導(dǎo)致尿液熱量損失和葡萄糖組織分布降低，從而導(dǎo)致全身呈營(yíng)養(yǎng)剝奪狀態(tài)，改變了上述兩種路徑之間的平衡［27］。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析顯示，血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積有助于預(yù)測(cè)SGLT2抑制劑的療效［28］。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的子研究進(jìn)一步確定了SGLT2抑制劑對(duì)紅細(xì)胞生成的影響，也證明了SGLT2抑制劑可引起營(yíng)養(yǎng)剝奪狀態(tài)，打破營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩信號(hào)路徑平衡，導(dǎo)致其他器官中SIRT-1/HIF/AMPK通路功能上調(diào)［29］，AKT/mTOR通路功能下調(diào)［30］，恢復(fù)自噬［31］，而目前尚未有研究探索SGLT2抑制劑對(duì)心臟SIRT1/HIF/AMPK通路和AKT/mTORC1通路的影響，這有望成為未來(lái)相關(guān)研究的重點(diǎn)。

綜上所述，SGLT2抑制劑作為一種新型降糖類藥物，早期并長(zhǎng)期使用可延緩和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)［32］，可通過(guò)降低心臟負(fù)荷、改善心臟供能、抗炎、抗心肌纖維化、改善線粒體功能、影響自噬等機(jī)制來(lái)改善糖尿病相關(guān)性心力衰竭及心血管疾病患者狀況及預(yù)后。2021年SGLT2抑制劑納入“新四聯(lián)療法”（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、SGLT2抑制劑）治療心力衰竭，正式出現(xiàn)在歐洲心血管學(xué)會(huì)指南［33］，代替了既往的“金三角療法”（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑），成為治療心力衰竭的一線治療藥物，治療糖尿病相關(guān)性心力衰竭能夠降低病死率及住院率。但也需注意SGLT2抑制劑在臨床治療中出現(xiàn)了生殖道感染、低血糖、骨折、膀胱癌等低概率的不良事件，使用SGLT2抑制治療糖尿病及心力衰竭、心血管等疾病尚需權(quán)衡利弊。目前有關(guān)SGLT2抑制劑治療糖尿病相關(guān)性心力衰竭等疾病的機(jī)制尚不完全明確，需要進(jìn)一步探索，同時(shí)需加強(qiáng)對(duì)SGLT2抑制劑治療的近遠(yuǎn)期療效與安全性方面的觀察。既往關(guān)于SGLT2抑制劑治療心血管系統(tǒng)疾病預(yù)后的多中心研究中，納入的研究病例以射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭為主，SGLT2抑制劑能否改善射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭患者預(yù)后仍需更多證據(jù)，故SGLT2抑制劑治療的具體效果及不良事件評(píng)價(jià)尚需多中心、大樣本、綜合性的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。