2例自身免疫性胰腺炎的藥學監護

揭 瓊，陳禾鳳

1南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）藥學部，南京 210006；2上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海 200025

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）是一種罕見的特殊類型胰腺炎[1]。AIP 診斷時通常行內鏡超聲引導下細針穿刺（endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy，EUSFNA）獲得組織活檢標本。在AIP 整個診治過程中，糖皮質激素用量和療程、EUS-FNA 圍操作期管理以及合并糖尿病患者血糖管理、合并肝功能異常者藥物治療均可能影響疾病預后，有必要進行相關藥學監護[2，3]。故本文結合本院近期收治的2 例AIP 患者的診治過程，對AIP 的藥學監護進行分析總結，以供參考。

1 病史摘要

病例1：男性，69 歲，體重77 kg，右上腹鈍痛伴背部不適1 月余，以 “急性自身免疫性胰腺炎，輕癥；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；高血壓病3 級（極高危）”診斷入院。既往有2 型糖尿病病史5 余年，高血壓病史40 余年，平素口服二甲雙胍0.5 g bid、阿卡波糖0.1 g tid 降糖，厄貝沙坦氫氯噻嗪1 片qd降壓。入院后完善相關檢驗檢查IgG4 4.49 g·L-1↑、淀粉酶121 U·L-1↑和葡萄糖7.07 mmol·L-1↑等。磁共振膽胰管成像（magnetic resonance cholangiopancreatographg，MRCP）和胰腺MR 增強示AIP 可能性大。超聲內鏡示考慮AIP，肝外膽管輕度炎癥考慮AIP 累及。EUS-FNA 涂片病理未見惡性依據。EUS-FNA 術后加用左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd 抗感染，并予禁食補液、抑酸抑酶并治療。術后次日體溫升至38.6℃，白細胞計數8.92×109/L，中性粒細胞80.2%↑，C 反應蛋白58 mg·L-1，加用嗎啉硝唑氰化鈉注射液0.5 g ivgtt bid，術后第3 天起再次訴乏力伴背部刺痛不適，復查CT 示胰腺腫脹伴周圍滲出，較前滲出增多，加用甲潑尼龍40 mg qd 靜推，予禁食和腸外營養支持，5 天后癥狀好轉，改口服醋酸潑尼松30 mg qd，予以出院。病理結果示散在淋巴細胞及漿細胞浸潤。

病例2：男性，60 歲，體重74 kg，反復全腹痛3月余，以“自身免疫性胰腺炎；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”診斷入院。既往有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病8 月余，口服地爾硫艸卓緩釋片、瑞舒伐他汀鈣片、美托洛爾緩釋片和氯吡格雷治療。入院完善IgG4 6.51 g·L-1↑、淀粉酶54 U·L-1、脂肪酶108.0 IU·L-1↑、膽汁酸272.4 μmol·L-1↑、丙氨酸氨基轉移酶240 IU·L-1↑、天冬氨酸氨基轉移酶99 IU·L-1↑、堿性磷酸酶207 IU·L-1↑、總膽紅素28.0 μmol·L-1和直接膽紅素8.2 μmol·L-1↑等相關檢驗檢查。超聲內鏡示符合AIP 征象。胰腺MR 增強和MRCP 示AIP 可能。頭MR 平掃示雙側淚腺腫大。EUS-FNA 涂片病理未見惡性依據。臨床考慮AIP，予以口服醋酸潑尼松片20 mg qd，熊去氧膽酸膠囊250 mg tid 治療后出院。病理結果示胰腺間質纖維組織增生，散在淋巴細胞及漿細胞浸潤，未見肯定異型成分。

2 AIP 診治分析及藥學監護

2.1 糖皮質激素藥學監護

糖皮質激素是AIP 一線用藥。兩例患者均有腹痛胰腺受累癥狀伴雙側頜下腺和腮腺、淚腺等其他器官受累癥狀，符合用藥指征[4]。大多數指南推薦初始誘導緩解為潑尼松0.6～1.0 mg·kg-1·d-1或30～40 mg·d-1。如果患者癥狀較輕或合并糖尿病可酌情減量，誘導緩解所必需的最小初始劑量為20 mg·d-1。病例1 雖合并糖尿病且血糖控制不佳，但因癥狀反復且住院期間進一步加重，故初始給予40 mg 注射用甲潑尼龍誘導治療，癥狀改善后改口服潑尼松繼續治療[4，5]。病例2 予20 mg 醋酸潑尼松治療，均符合推薦劑量。

AIP 合并糖尿病約占AIP 患者的66.5%，糖皮質激素可能影響血壓和血糖水平，故臨床藥師重點對住院期間患者激素療效及血壓、血糖、電解質進行監測（表1），并進行口服激素的用藥宣教及隨訪。兩例患者予激素治療后，腹部不適癥狀均改善，用藥期間血壓和電解質達到基本正常水平。早晨服用激素類藥物，可與人體生理狀態同步從而減少藥物不良反應發生情況。臨床藥師告知患者應晨起頓服，并建議出院后仍需密切監測血壓、血糖、骨質疏松和白內障等不良反應。病例1 出院2 個月復查IgG4 4.18 g·L-1較前下降，胰腺CT 提示胰腺腫脹有所改善；病例2 出院1 個月復查IgG4 3.59 g·L-1，上腹部CT 提示胰腺腫脹伴周圍滲出，較前均有明顯改善。

表1 糖皮質激素主要監測指標

2.2 EUS-FNA 圍操作期監護和合并肝功能異常治療監護

病例1 在EUS-FNA 操作后次日出現發熱、白細胞計數、中性粒細胞百分比和C 反應蛋白升高，隨后出現癥狀加重及影像學改變。患者出現發熱、炎癥指標升高和腹痛的原因是什么，如何進一步治療?根據AIP 診斷相關指南和我國患者臨床特征研究可知[6，7]，腹痛是繼黃疸外AIP 患者的第二臨床表現特征；此外，EUS-FNA 常見的并發癥也包括急性胰腺炎，發病率為0.19%～2.35%。綜合患者臨床特點、疾病進展時間，考慮為AIP 急性發作，同時不排除EUS-FNA 術后并發胰腺炎引起的腹背部疼痛癥狀。臨床藥師建議，鑒于消化道常見病原菌G-和厭氧菌，EUS-FNA 術后感染可選用喹諾酮類、三代頭孢±甲硝唑等抗感染。初始左氧氟沙星治療基礎上，結合院內品種和抗菌活性，醫師藥師討論后于術后第3 天加用嗎啉硝唑氯化鈉注射液加強厭氧菌治療，熱峰下降至37.5℃，但白細胞計數、中性粒細胞百分比仍繼續升高，C 反應蛋白升高至161 mg·L-1↑，淀粉酶47 U·L-1。建議繼續抗感染治療，同時加用甲潑尼龍40 mg qd 靜推。采納上述治療后，患者腹背部疼痛不適較前明顯好轉，體溫和C 反應蛋白水平改善。

病例2 入院時轉氨酶和膽紅素指標異常。AIP相關指南未提及AIP 患者合并肝功能異常是否需要使用抗炎保肝藥。臨床藥師查閱相關資料，根據《肝臟炎癥及其防治專家共識》對于肝臟炎癥無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療[8]。抗炎類與細胞膜修護類保肝治療可從不同環節起到保肝效果。該患者丙氨酸氨基轉移酶240 IU·L-1↑升高大于正常范圍2 倍以上，建議可給予肝細胞膜修復保護劑多烯磷脂酰膽堿。患者第8天胰腺MR 增強提示AIP 可能，啟用潑尼松20 mg qd 口服治療原發病[9]。上述治療后，出院前復查肝功能指標均較前明顯降低，出院繼續給予潑尼松和熊去氧膽酸治療，囑患者定期監測肝功能，并密切觀察皮膚鞏膜有無出現黃染。

2.3 血糖管理

病例1 患者糖化血紅蛋白6.7%↑，不排除胰源性糖尿病可能。研究表明[10]，AIP 診斷前已患有糖尿病相比其他患者血糖惡化風險高，因此住院期間密切監測血糖尤為重要。

入院后囑患者糖尿病飲食同時監測每日三餐前后及睡前血糖。臨床藥師查閱相關資料協助制定血糖監護方案，明確血糖控制目標以及降糖藥物選擇。對于AIP 合并糖尿病患者住院期間的血糖控制目標，參考《中國住院患者血糖管理專家共識》[11]建議空腹或餐前血糖值建議控制在6.1～7.8 mmol·L-1，餐后2 h 血糖7.8～10.0 mmol·L-1。同時該患者本次住院擬行EUS-FNA，圍操作期停用口服降糖藥和手術應激使感染和心腦血管事件風險增加，影響遠期預后，均需要密切監測血糖。有學者建議[12]，糖尿病患者圍術期血糖管理應結合操作特點、術前血糖水平，術后空腹血糖建議控制在6～7 mmol·L-1，餐后2 h血糖控制在10 mmol·L-1以內。另該患者不排除胰源性糖尿病，相關文獻提出胰源性糖尿病的治療應避免威脅生命的低血糖狀態[13，14]。綜上，根據患者既往空腹血糖和糖化血紅蛋白水平，建議該患者住院期間空腹或餐前血糖值控制在6.1～7.8 mmol·L-1，餐后2 h 血糖控制在7.8～10.0 mmol·L-1。

目前尚無專門針對胰源性糖尿病患者降糖藥物治療的有效性和安全性研究[15]。現大多證據支持二甲雙胍可作為一線用藥，該藥不僅可降低血糖，還可減少胰腺癌發生的風險[16，17]。若血糖控制不佳，必要時增加胰島素治療。其他口服降糖藥引起低血糖風險較高，或可加重AIP 患者胃腸道反應影響營養物質吸收，或能增加患者胰腺癌風險，需謹慎使用。該患者此次AIP 發病前長期口服二甲雙胍0.5 g bid 和阿卡波糖0.1 g tid 治療，血糖控制尚可，建議入院后先繼續按原方案治療，后期根據血糖情況必要時調整藥物劑量和加用胰島素。該患者住院共20 天，臨床藥師對其血糖進行監測，其中14 d 空腹血糖波動在5.8～7.7 mmol·L-1，6 d 空腹血糖波動在8～11.2 mmol·L-1，在住院第17 天晚餐前和第18 天午餐后血糖為18 mmol·L-1和16 mmol·L-1，及時給予胰島素4 U 皮下注射，血糖改善，后未再使用胰島素。

3 總結

AIP 是一種獨特和罕見的胰腺炎疾病，具有自身免疫性特征，其診斷往往是隱性的。本文納入2例AIP 患者，從AIP 診斷與藥物治療、AIP 患者合并糖尿病的血糖管理、EUS-FNA 圍術期管理和肝功能異常特殊人群的管理等多個方面對該病的診治過程和藥學監護內容進行總結，結果發現：①對于糖皮質激素初始劑量的選擇需根據患者體重或合并癥進行綜合考慮；需告知患者服用時間，囑其應嚴格遵醫囑，監護糖皮質激素可能引起的血壓、血糖和電解質紊亂等指標并及時采取措施；②應注意AIP 合并糖尿病患者的血糖控制目標及降糖藥物的選擇；③EUS-FNA 圍操作期注意事項：并發癥發生率低，但仍可能發生感染并發癥，需及時關注患者可能出現的癥狀如發熱、腹背痛等，并及時抗感染治療；④對于合并肝功能異常的AIP 患者明確診斷后及時啟用激素，并可考慮使用抗炎保肝藥，用藥期間密切關注患者肝功能變化，必要時調整方案。