骨質疏松癥患者唑來膦酸用藥評價與藥學監護探索*

房 灝，吳一希，2，吳 萍**

1蘇州大學附屬第三醫院 藥學部，常州 213003；2徐州醫科大學 臨床藥學系，徐州 221000

雙膦酸鹽是指南推薦為一線用藥的抗骨質疏松癥藥物，唑來膦酸是第3 代含氮雙膦酸鹽藥物，近年來臨床應用愈加廣泛，但是越來越多的報道指出該藥可導致多種藥物不良反應，其中急性期反應、腎損傷、低鈣血癥、頜骨壞死等發生率較高或癥狀較重[1，2]，故實施藥學監護十分必要。本研究對住院骨質疏松癥患者唑來膦酸用藥情況進行回顧性分析，探討專科臨床藥師開展藥學監護的切入點，為臨床合理應用唑來膦酸提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年1～12 月本院收治的280 例骨質疏松癥患者作為研究對象，所有患者均是首次使用唑來膦酸，且符合 《原發性骨質疏松癥診療指南》（2017 年版）[3]中骨質疏松癥診斷標準。排除標準：肝腎功能等基本資料不全者，合并惡性腫瘤者。

1.2 研究方法

首先以2022 年1～9 月本院接受唑來膦酸治療的220 例骨質疏松癥患者為研究對象，結合患者年齡、肝腎功能和骨密度等基本資料，分析唑來膦酸用藥合理性，對給藥過程中出現的問題按不同類型進行統計，采用柏拉圖法確定唑來膦酸臨床應用存在的主要問題（累計構成比為0%～80%的因素）。針對主要問題提出藥學監護建議，明確原發性骨質疏松癥患者唑來膦酸治療住院藥學監護要點，對2022 年10～12 月于本院接受唑來膦酸治療的骨質疏松癥患者進行藥學監護，比較藥學監護前后合理用藥情況。

1.3 評價標準

以注射用唑來膦酸藥品說明書為基礎，參考《原發性骨質疏松癥治療指南》（2017 年版）[3]和《骨改良藥物安全性管理專家共識》（2021 年版）[4]等臨床相關指南，參照藥物利用評價方法，建立唑來膦酸藥物利用的評價標準。評價細則包括3 個一級指標、8 個二級指標。唑來膦酸的合理用藥評價標準見表1。

表1 唑來膦酸用藥評價標準

1.4 統計學方法

應用SPSS 22.0 軟件進行數據處理，計數資料比較采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 唑來膦酸用藥問題

2022 年1～9 月診斷為骨質疏松癥患者共220例，11 例（5.00%）唑來膦酸用藥合理，209 例（95.00%）用藥不合理。未監測尿鈣磷、非甾體解熱鎮痛藥不合理應用、未監測骨代謝標志物、維生素D不合理應用為唑來膦酸臨床應用存在的主要用藥問題，見圖1。

圖1 骨質疏松癥患者唑來膦酸不合理用藥問題柏拉圖法分析結果

2.2 主要問題分析及治療建議

2.2.1 用藥指征 ①無適應證用藥：220 例患者中，無唑來膦酸用藥指征者3 例（1.36%）。用藥建議：根據《原發性骨質疏松癥診療指南》（2017 版）規定的抗骨質疏松癥藥物治療適應證，如患者對口服藥物不能耐受或禁忌，或存在高骨折風險，考慮使用注射類制劑如唑來膦酸。②存在用藥禁忌證：220 例患者中，6 例（2.73%）存在用藥禁忌：3 例（1.36%）肌酐清除率＜35 mL·min-1者，3 例（1.36%）經過血清白蛋白矯正后明確有“低鈣血癥”。用藥建議：因唑來膦酸主要經過腎臟清除，應用唑來膦酸前應評估腎臟功能，肌酐清除率＜35 mL·min-1者禁用。對于低鈣血癥的患者，唑來膦酸會影響鈣沉積，加重低鈣血癥，需糾正低鈣血癥后給藥。

2.2.2 用藥過程 ①監測指標：220 例患者均在用藥前監測血鈣、血磷值、血常規、尿常規、肝腎功能和堿性磷酸酶水平。209 例（95.00%）未監測尿鈣、尿鈉，103 例（46.82%）未監測骨代謝標志物。用藥建議：血、尿常規，肝腎功能，血鈣、磷和堿性磷酸酶水平為基本實驗室檢查，因同時檢查血鈣磷與尿鈣磷才能全面反映體內鈣磷代謝情況，骨轉換標志物是藥物治療依從性和療效評價的依據之一，應用唑來膦酸前應評估這些項目。②基礎措施：23 例（10.46%）未補充鈣劑，88 例（40.00%）維生素D 劑應用不合理，其中，45 例（20.45%）單用阿法骨化醇，42例（19.09%）單用無肝功能損傷患者補充骨化三醇，1 例（0.46%）應用阿法骨化醇+骨化三醇。用藥建議：鈣劑和維生素D 的補充應貫穿骨質疏松癥治療始終，鈣元素推薦的最大劑量不超過2000 mg·d-1[5]，活性維生素D 補充劑量為0.2～2.0 μg·d-1[6]，肝功能正常者選擇阿法骨化醇，肝功能異常者選擇骨化三醇，對于維生素D 缺乏的骨質疏松癥患者，聯合補充普通維生素D 和活性維生素D。③用法用量：200例（100.00%）唑來膦酸用量和輸注時間合理，在水化處理方面，71 例（32.27%）水化不合理。用藥建議：每次唑來膦酸5 mg，每年輸注一次，每次輸注15 min以上。結合相關循證學證據，用藥前后分別靜脈給予250 mL 生理鹽水水化[7-9]，以促進藥物排泄。

2.2.3 用藥結果 為干預唑來膦酸引起的急性期反應，157 例（71.36%）非甾體解熱鎮痛藥應用不合理，其中，13 例（5.91%）使用唑來膦酸前預防給藥，121 例（55.00%）在使用唑來膦酸后體溫未超過38.5℃情況下應用了非甾體解熱鎮痛藥，23 例（10.45%）應用二聯及以上非甾體解熱鎮痛藥物。用藥建議：對于唑來膦酸引起的急性期反應，體溫≥38.5℃給予非甾體解熱鎮痛藥，持續高熱考慮聯合糖皮質激素治療。

2.3 住院骨質疏松癥患者唑來膦酸治療藥學監護要點

結合住院骨質疏松癥患者唑來膦酸治療過程中的常見問題、骨質疏松癥疾病特點和唑來膦酸的作用特點，明確藥學監護要點，見圖2。

圖2 住院骨質疏松癥患者唑來膦酸藥物治療藥學監護模式

2.4 藥學監護模式實施前后骨質疏松癥患者唑來膦酸用藥合理率比較

2022 年10～12 月（住院藥學監護模式實施后）診斷為骨質疏松癥的患者共60 例，根據制定的藥學監護模式進行用藥監護，經統計分析，70.00%（42例）唑來膦酸用藥合理，明顯高于模式實施前的5.00%，差異有統計學意義（P ＜0.05）。藥學監護模式實施后，唑來膦酸臨床應用主要問題的改善情況見表2。

表2 藥學監護實施前后骨質疏松癥患者唑來膦酸治療主要不合理問題發生率

3 討論

唑來膦酸應用后不良反應涉及消化、心血管、神經、血液、運動、內分泌等多系統，其中用藥急性期反應發生率較高，包括發熱（約15%）、關節痛（約5%）、肌肉痛（約8%）、頭痛（約7%）等，故對唑來膦酸實施個體化的藥學監護是值得重視的問題[10-12]。從柏拉圖法分析結果可以看出，非甾體解熱鎮痛藥不合理應用與維生素D 的不合理應用為本院唑來膦酸臨床應用的主要藥物相關問題。《原發性骨質疏松癥診療指南》（2017 年版）指出，唑來膦酸用藥后具有明顯急性期反應癥狀且較難控制的患者，可用非甾體解熱鎮痛藥治療，不建議應用唑來膦酸前預防性使用非甾體解熱鎮痛藥。同時聯用非甾體解熱鎮痛藥會導致不良反應疊加，引發嚴重的腎臟損害，故不建議聯合應用非甾體解熱鎮痛藥。既往研究認為水化治療能夠明顯緩解急性期反應相關癥狀[13，14]，減少不必要非甾體解熱鎮痛藥物的應用，還可以改善該藥導致的腎功能損傷，但是，也有報道認為水化量過高會引起急性失代償性心力衰竭。因此，對唑來膦酸用藥前后的水化治療進行藥學監護非常必要。

近年研究還發現[15]，維生素D 類藥物不僅可以促進腸道對鈣的吸收，也可以減少唑來膦酸引起的急性期反應。KE L 等[16]對2095 名接受唑來膦酸治療的骨質疏松癥患者進行分析，觀察到用藥后出現發熱癥狀患者的血清25-羥基維生素D 水平明顯低于無發熱癥狀患者，且血清25-羥基維生素D 水平每增加10 ng·mL-1，唑來膦酸相關發熱的發生機率會降低14%（P=0.0188）。陳俊敏[17]研究發現，骨質疏松癥發熱患者的血清25-羥基維生素D 水平明顯低于非發熱患者，其中發熱、卡他癥狀、肌肉疼痛、骨痛加劇癥狀的出現與血清25-羥基維生素D水平均存在相關性。因此，對接受唑來膦酸治療的骨質疏松癥患者，首先建議監測血清25-羥基維生素D 水平，對于血清25-羥基維生素D 水平低下者，建議補充至正常水平再接受唑來膦酸治療。

綜上所述，基于住院骨質疏松癥患者唑來膦酸治療藥學監護模式，可以規范唑來膦酸的臨床應用，該模式以單個藥物為切入點進行藥學監護，是精準醫療背景下如何實施精準用藥監護的實證，可作為臨床藥師開展住院骨質疏松癥患者藥學監護的參考，也可為臨床醫師規范用藥提供思路。