潰瘍性結腸炎疾病活動度評估的研究進展▲

王瑜然 景德懷 戴鳳仙 王一波 周廣璽

(1 濟寧醫學院臨床醫學院,山東省濟寧市 272067; 2 濟寧醫學院附屬醫院消化內科,山東省濟寧市 272029)

【提要】 潰瘍性結腸炎是一種慢性、復發性、非特異性的結腸炎癥性疾病,可導致腸道損害并影響患者的生活質量。準確評估潰瘍性結腸炎疾病活動度對指導臨床治療、制訂最佳管理方案具有重要意義。本文對內鏡評分、炎癥指標、影像學表現等潰瘍性結腸炎疾病活動度的常用評估指標和方法,以及潛在生物學標志物進行綜述,以期為該病的診斷與治療提供指導。

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)是一種與遺傳易感性、免疫調節紊亂、腸道微生態失衡等因素相關的炎癥性疾病,屬于炎癥性腸病的一個亞型,通常以起始于直腸的淺表黏膜炎癥、逆行累及全結腸為特征,臨床上一般表現為反復腹痛發作、大便次數增多、便血及里急后重等。臨床實踐證明,通過準確評估UC疾病活動度可以制訂個體化治療方案、評估治療反應、監測疾病復發情況,從而實現病程的最佳管理,對臨床診療具有重大指導意義。目前,臨床上評估UC疾病活動度的方法主要包括內鏡評分、炎癥指標、影像學表現等,生物學標志物的應用相對局限。本文對UC疾病活動度的常用評估指標和方法,以及潛在生物標志物進行綜述,以期為該病的診斷與治療提供指導。

1 UC疾病活動度的內鏡評估方法

研究表明,通過內鏡評估UC疾病活動度,可以直接觀察腸道內部的血管紋理、黏膜脆性、潰瘍和出血特征等表現,對UC的臨床診療具有重大指導意義,如內鏡下腸道黏膜愈合是目前比較明確的UC治療目標[1]。Mayo內鏡評分(Mayo Endoscopic Score,MES)、潰瘍性結腸炎內鏡嚴重程度指數(ulcerative colitis endoscopic index of severity,UCEIS)是臨床應用較多且被廣泛認可的UC疾病活動度的評估方法[2]。研究表明,MES不僅可以用于UC臨床研究的療效評估,還可以用于預測UC患者的預后,評估患者未來需要進行結腸切除術和臨床復發的風險[3]。研究發現,相較于MES 得分為1分的UC患者,MES得分為0分的患者臨床復發的風險較低,表明MES評分越高,UC患者復發的風險越大[4]。UCEIS可以用于評估UC的嚴重程度,能夠更好地反映早期腸道黏膜的病變程度,研究表明,UCEIS在激素應答、治療方案升級、1年內再入院的預測等方面均更優于MES,對早期臨床治療方案的制訂具有較高的參考價值,但由于描述病變黏膜外觀的參數缺乏特異性,導致其在疾病后期不能準確地評估黏膜病變程度[5-6]。此外,UC病變范圍是制訂治療方案的重要評估指標,也是評估UC活動度的一個重要因素[7],但上述兩種評估方法均不包含對病變范圍的評價,不能反映UC的整體嚴重程度。Rowan等[8]結合病變范圍提出了潰瘍性結腸炎腸道炎癥負擔程度(Degree of Ulcerative Colitis Burden of Luminal Inflammation,DUBLIN)評分,該評分方法在預測活動期UC預后方面的敏感性較UCEIS、MES高[9],DUBLIN評分≥4分可作為預測活動性UC長期治療失敗的獨立影響因素[10],但DUBLIN評分仍缺乏內鏡下評估的特異性參數,對重度UC患者黏膜病變程度的評估存在局限性,這限制了其在臨床中進一步推廣應用。近年來,有學者提出利用人工智能對腸道全動態視頻進行自動分析生成MES,此法避免了主觀因素對結果的干擾,對UC疾病活動度評價的準確率高達 82.8%[11],提示人工智能技術在內鏡領域具有很大的應用潛力,但其尚處于起步階段,各方面條件尚不成熟,未來還需要更深入的研究去探討其臨床應用的實用性、安全性及可靠性。綜上所述,目前常用的評估UC疾病活動度的內鏡評分方法存在一定的局限性,未來仍需要不斷完善內鏡評估內容,如加入病變黏膜潰瘍大小、腸腔狹窄程度、重度黏膜病變累及節段數量等特異性參數,從而更精確地評估UC疾病活動度。

2 UC疾病活動度的相關炎癥指標

目前,臨床上常使用C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、糞便鈣衛蛋白(fecal calprotectin,FCP)等炎癥指標監測UC疾病活動度,以評估UC患者的臨床療效及預后[12]。研究表明,當CRP≥5 mg/L時提示可能可以在內鏡下觀察到UC病變,而當CRP≥12 mg/L時提示重度UC可能,但是低水平的CRP并不能完全排除UC[13]。與CRP相比,ESR在UC疾病嚴重程度改善前后的變化速度較慢,其與UC內鏡活動度的相關性較弱[14-15],臨床應用價值并不高,只能作為輔助指標用以評估UC的病情變化情況。研究表明,與CRP相比,FCP能更準確地反映UC疾病活動度[16],FCP>800 μg/g可作為UC患者3個月內需要進行手術治療的獨立預測因素,也可作為急性重癥UC 患者預后評估的指標[18]。此外,FCP也是UC病情緩解的重要評估因子,當FCP濃度<82 μg/g時,內鏡下可觀察到UC病灶達到組織學愈合[19-20]。有學者還發現,FCP聯合降鈣素原、血小板計數、D-二聚體對重度UC疾病活動度的評估價值更高[21]。但FCP在評估UC全結腸炎癥活動性方面不及CRP[17],且臨床上影響FCP濃度變化的因素較多,如腸道感染、非甾體抗炎藥的使用、患者生活方式等,導致FCP在臨床應用中缺乏特異性。以上研究表明,由于目前臨床上常用的炎癥指標存在特異性差、敏感性低等問題,對UC疾病活動度的評估缺乏特異性,只能用于輔助評估UC疾病活動度。但鑒于炎癥指標具有重復性好、獲取方便、易于臨床應用等優勢,進一步探索新的特異性強的評估UC疾病活動度的炎癥指標具有重要意義。

3 UC疾病活動度的影像學評估

目前臨床上針對UC疾病活動度的無創評估方法,除炎癥指標外,還可采用CT腸道造影(CT enterography,CTE)、磁共振結腸成像 (magnetic resonance colonography,MRC)、腸道超聲(intestinal ultrasound,IUS)等非侵入性影像學檢測方法。Jia等[22]發現,在不同疾病活動度的UC中,腸黏膜下氣泡、腸系膜淋巴結腫大、腸壁分層等CTE影像學表現差異具有統計學意義(P<0.05),且與結腸鏡檢查結果高度相似,提示CTE對UC疾病活動度評估及診斷具有較高價值,或可成為結腸鏡、臨床評估等傳統方法的替代手段。研究表明,MRC評估UC疾病活動度的準確性較高,與內鏡檢查結果的相似程度高,且具有無需腸道準備、無電離輻射、軟組織對比清晰等優勢[23]。楊東等[24]通過對不同活動度的UC患者進行MRC檢查,發現不同活動度UC患者的腸管周圍淋巴結增大、靶征(即腸壁呈分層強化改變)、梳齒征(與腸壁垂直、增多增粗的系膜血管)均存在顯著差異,且表觀彌散系數值越低,UC疾病活動度越高,表明MRC對UC疾病活動度的評估具有重要價值。IUS是一種快速、高效、非侵入性且相對便宜的成像技術,可以在患者床旁進行,臨床適用性較強。Bots等[25]發現,根據IUS腸壁厚度可以有效評估UC疾病活動度,且腸壁厚度還可以用于評估UC的內鏡下緩解情況[26],提示IUS技術在臨床評估UC疾病活動度中具有重大價值。綜上所述,影像學評估可以減少臨床醫生在評估UC疾病活動度時對內鏡檢查的過度依賴,對于快速監測UC治療效果具有指導意義,但目前的影像學評估主觀性較強,導致結果容易出現偏差,且目前尚缺乏相關的前瞻性研究,臨床應用的可靠性尚不明確。

4 UC疾病活動度評估的潛在生物學標志物

隨著醫學技術的發展,臨床上對于UC疾病活動度的評估方法越來越多,但常用的內鏡檢查及影像學檢查均存在成本高、可重復性差、主觀操作誤差等不足,而臨床相關炎癥指標靈敏度低、特異性差,上述手段評估UC疾病活動度的客觀性和準確性欠佳。因此,探索新的特異性強、靈敏度高、便于臨床應用的生物學標志物用于評估UC疾病活動度具有重要的研究價值。

4.1 抗中性粒細胞胞漿抗體 抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)是一組通過與中性粒細胞靶抗原結合而引起系統性血管炎癥的自身抗體,對UC疾病活動度具有較高的評估價值。Pang等[27]發現,血清ANCA診斷UC的敏感性為55.24%,特異性為91.45%,對UC具有較大診斷價值,且血清ANCA-IgG水平與UC疾病活動度呈正相關,其在輕度、中度、重度UC患者中的表達水平存在差異(P<0.05),提示ANCA評估UC疾病活動度的特異性強,可重復性好,通過動態檢測血清ANCA-IgG水平或有助于評估UC的疾病活動度,監測疾病進展,指導UC的診療。但目前關于ANCA的檢測方式尚無統一標準,且其臨床實用性、可靠性還需要進一步擴大研究樣本量進行驗證。

4.2 整合素 整合素是由α-亞基和β-亞基組成的細胞表面糖蛋白受體,參與調節腸黏膜上皮細胞的信號傳遞、增殖、細胞黏附和遷移等過程。研究發現,UC患者腸黏膜上皮細胞可分泌整合素αvβ6,整合素αvβ6作為一種自身抗原與IgG型抗整合素αvβ6自身抗體相互結合引起免疫炎癥反應,且整合素αvβ6及其IgG型抗自身抗體與UC疾病活動度均相關,提示整合素αvβ6及其IgG型抗自身抗體作為評估UC疾病活動度的生物學標志物具有高度敏感性和特異性[28-29]。此外,有研究表明,抗整合素αvβ6自身抗體在UC患者確診前10年就可以被檢測到,且其表達水平與UC的不良結局密切相關[30]。上述研究表明整合素αvβ6及抗整合素αvβ6自身抗體作為UC疾病活動度的評估指標具有高度特異性,有望成為評估UC疾病活動度的新型生物學標志物,并且可作為UC疾病發展預后的生物學標志物,臨床應用價值較大。但目前相關研究樣本量較少,未來還需開展更大樣本量、更深入的研究。

4.3 miRNA miRNA是一類含有20～22個核苷酸的非編碼RNA,其可通過調節mRNA轉錄來調控基因表達,在UC等自身免疫性疾病的發病過程中起著至關重要的作用。研究發現,活動期UC患者糞便中miR-223和miR-1246的表達水平較緩解期顯著上升[31,32],表明miRNA可作為UC疾病活動度評估的潛在指標。Hu等[33]通過生物信息學分析發現,miR-335-5p、miR-204-5p及miR-93-5p等7種miRNA可能在UC的發病機制中發揮重要調控作用,可作為評估UC疾病活動度的候選生物學標志物。目前,關于miRNA在UC發病過程中的具體作用機制尚不十分明確,其可能發揮調節腸道屏障穩態、炎癥反應和腸上皮自噬信號通路等重要作用[34]。綜上,miRNA作為評估UC疾病活動度的生物學指標具有較大潛力,但miRNA家族數量龐大、作用機制復雜,還需大量研究去挖掘出特異性強的miRNA指標及其具體作用機制。

4.4 腸道菌群 腸道菌群中的大多數菌群分屬于厚壁桿菌、變形桿菌、擬桿菌和放線桿菌4個門類,其中健康成年人以厚壁桿菌和擬桿菌為主。通過對腸道菌群及其功能的多組學數據分析結果表明,腸道菌群在炎癥性腸病的發病過程中起著重要作用,與UC的發病機制關系密切[35-36]。He等[37]發現,活動期UC患者常常表現出腸道菌群多樣性減弱和某種特定菌群的改變,如活動期UC的變形桿菌數量顯著高于緩解期,而羅氏菌屬、毛螺旋菌、布魯氏菌和糞便桿菌數量則低于緩解期,提示腸道菌群變化與UC疾病活動度密切相關。因此,檢測腸道菌群的多樣性及特定菌群數量變化,對UC疾病活動度的臨床評估、個體化治療方案的制訂均有較好的指導意義,是一個很有潛力的研究領域,但UC患者腸道菌群的作用機制仍未明確,且目前研究大多只關注細菌,尚未探索其他微生物,故將其真正應用于臨床還需更多更深入的研究。

4.5 蛋白質組學 蛋白質組學檢測技術是應用結合生物標志物的特定抗體快速準確地分析蛋白質組的標志物,通過檢測人體內蛋白質含量,推斷機體組織器官發生變化的一種檢測方法。利用蛋白質組學檢測技術探索高敏感度和特異度的生物學標志物,為炎癥性腸病的精準診斷和評估提供了巨大的幫助。一項多中心研究通過無標記定量蛋白質組學技術分析發現,與健康者相比,UC患者的尿液、血清分別存在110種、45種差異表達的蛋白質,這些蛋白均有可能作為評估UC疾病活動度的潛在生物學標志物[38]。另有研究采用蛋白質組學檢測技術發現,白細胞介素6、抑瘤素M、γ干擾素、白細胞介素17A等細胞因子在評估UC疾病活動度中發揮重要作用[39]。上述研究表明通過蛋白質組學檢測技術檢測UC患者體內差異表達的蛋白質可作為評估UC疾病活動度的新型手段,但其特異性還需更深入的研究。

5 小結及展望

綜上,內鏡檢查仍是目前評估UC疾病活動度的首選手段,但患者需要承受較大的痛苦,且檢查費用高、可重復性差;炎癥指標、影像學檢查等評估指標或方法具有非侵入性、可重復性強等優點,能夠在短期內及時評估UC疾病活動度,在臨床實踐中具有一定的應用價值,但存在特異性差、靈敏度低等缺點。新興的生物學標志物檢測具有取材方便、經濟、非侵入性等優勢,對于評估UC疾病活動度具有巨大的應用潛力,有望替代內鏡檢查成為評估UC疾病活動度的新型手段,以進一步指導UC的臨床診斷、療效判斷、預后預測等,但目前存在相關檢測方式尚不統一、具體作用不明確等問題,未來還需要更多、更深入的研究加以探討。