成人患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險預測工具的研究進展

茍 玲 阿永德 張志琴

(青海省人民醫院1 胃腸外科,2 重癥醫學科,青海省西寧市 810007)

【提要】 喂養不耐受可直接影響腸內營養患者的營養攝入,增加患者發生營養不良的風險,甚至影響患者的臨床結局。風險預測工具可從客觀角度,基于分析相關影響因素預測喂養不耐受的發生風險,從而有效預防喂養不耐受的發生。本研究主要從成人患者腸內營養期間發生喂養不耐受的影響因素、風險預測工具的構建方法及預測效果等方面進行綜述,旨在為臨床干預措施的制訂提供參考。

腸內營養是為存在吞咽或咀嚼困難、意識障礙或昏迷、慢性消耗性疾病等情況的患者提供營養支持的重要方式之一,它作為機體吸收營養物質最自然的方式,相較于靜脈營養更加安全[1-2]。更重要的是,腸內營養在直接提供營養物質的同時,不僅有利于維持腸道菌群穩定,改善腸道屏障功能,還可以促進生長因子、酶等的產生,調節機體的免疫及代謝功能,促進患者恢復[3-4]。歐洲腸外腸內營養學會指出,早期腸內營養對于任何有營養風險的手術患者均有重要意義,特別是接受上消化道手術的患者[5]。美國腸外腸內營養學會及重癥學會等機構也明確建議,只要患者腸道功能允許,應首選腸內營養[6]。但在臨床實踐中,患者在使用腸內營養時常有并發癥發生。Montejo[7]發現,62.8%的危重癥患者在腸內營養期間可出現一種或多種胃腸道并發癥。其中,喂養不耐受是指腸內營養治療期間患者由于腹脹、腹瀉、便秘、反流或嘔吐、胃腸道出血、胃殘余量過量等胃腸道反應而暫停或中止腸內營養[8-10],其發生率高達30.5%～65.7%[11-12]。喂養不耐受可直接影響患者的營養攝入,增加患者發生營養不良的風險[13],與免疫功能進一步受損、感染風險增加、機械通氣時間延長、ICU住院時間和總住院時間延長等相關,最終可導致更高的病死率[14-16]。Gungabissoon等[11]的研究結果表明,喂養不耐受患者的中位ICU住院時間及60 d病死率均顯著長于喂養耐受者。因此,早期識別喂養不耐受的發生風險并預防其發生至關重要。風險預測工具可從客觀角度,基于分析相關影響因素某種結果的發生風險,從而為臨床決策的制訂提供參考[17]。因此,本研究對國內外有關成人患者腸內營養治療期間發生喂養不耐受的風險預測工具的研究進展進行綜述,以期為臨床干預措施的制訂提供參考。

1 腸內營養患者發生喂養不耐受的影響因素

1.1 患者自身及其基礎狀態因素 年齡是腸內營養患者發生喂養不耐受的重要影響因素,多項研究均顯示60歲以上患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險明顯增加[18-19]。低蛋白血癥是腸內營養患者發生喂養不耐受的獨立危險因素[19-20],血清白蛋白水平高的患者發生喂養不耐受的風險更小[21],這也提示在臨床上可通過靜脈輸注白蛋白等措施來提高腸內營養患者的血清白蛋白水平,從而降低喂養不耐受的發生率。研究表明,腹內壓≥20 mmHg的患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險是腹內壓較低者的2.77倍[22]。Bejarano等[23]發現,基線腹內壓與腸內營養患者的喂養耐受性密切相關,可用于預測患者對腸內營養的耐受情況。Du等[24]的研究結果也表明,腹內壓較小的腸內營養患者的喂養耐受性更高,并建議通過準確監測腹內壓以協助喂養不耐受的診斷及治療。此外,急性生理和慢性健康評估 Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評分增加也是腸內營養患者發生喂養不耐受的獨立危險因素[19,23,25]。APACHEⅡ 評分是常用的危重癥患者疾病嚴重程度評分系統之一[26],患者的APACHEⅡ 評分越高,其疾病程度越嚴重,胃腸道應激反應及功能損傷越嚴重,發生喂養不耐受的風險越高。

1.2 營養制劑因素 曹金鳳等[18]發現,腸內營養開始時間≥72 h、營養液濃度≥330 mmol/L是腸內營養患者發生喂養不耐受的獨立危險因素。張慶男等[20]也發現,腸內營養開始時間>48 h,患者的喂養不耐受發生率更高。此外,腸內營養使用時長、腸內營養營養制劑配方等多種營養制劑相關因素均可能影響患者喂養不耐受的發生[18,20,25,27-28]。例如,添加可溶性纖維是重癥急性胰腺炎患者腸內營養期間發生喂養不耐受的保護因素[27]。

1.3 藥物因素 多種藥物可影響腸內營養患者的喂養耐受性。房玉麗[29]的研究結果表明,鎮痛藥的使用可增加重型顱腦損傷患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險。阿片類藥物不僅可以直接抑制腸道蠕動,還可通過中樞神經系統影響胃腸功能,從而引發一系列胃腸道反應[30-32]。非甾體抗炎藥可以損傷消化道黏膜,導致惡心、嘔吐、反酸、噯氣等癥狀,甚至可誘發消化道潰瘍[33-34]。某些鎮靜劑可以通過抑制胃腸道蠕動來影響胃排空,從而增加患者發生胃潴留的概率,引起惡心、嘔吐等癥狀[35]。因此,在腸內營養期間使用上述藥物容易引起喂養不耐受的發生。此外,廣譜抗生素的應用可引起腸道菌群失調,破壞腸道屏障功能,從而導致喂養不耐受的發生[20,28]。鉀制劑可因其藥液的高滲性而導致大量液體潴留于腸道,從而引發腹瀉。同時,鉀制劑與腸內營養營養制劑混合引發不相容現象、患者機體的高應激狀態使得胃腸道難以耐受鉀制劑刺激等因素,也可引起喂養不耐受的發生[21,28]。促胃腸動力藥則可能對腸內營養患者帶來積極影響。胃腸運動功能障礙是發生喂養不耐受的主要原因[36],而促胃腸動力藥則可通過促進胃腸的推進性運動來增加胃腸收縮,刺激胃腸排空,改善消化不良等癥狀[37]。房玉麗[29]給予重型顱腦損傷患者預防性應用促胃腸動力藥,發現此類藥物的預防性應用可顯著降低患者腸內營養期間發生喂養不耐受的概率。由此可見,多種藥物均可影響患者腸內營養期間喂養不耐受的發生,這也提示臨床上應在充分考慮用藥必要性的同時權衡利弊,盡可能選擇副作用小的藥物,或通過改變劑型、用藥途徑等方式來減輕相關藥物對患者的影響。

1.4 治療及護理因素 有研究顯示,進行機械通氣治療的患者腸內營養期間喂養不耐受發生率高達50.0%～88.9%[38],機械通氣是患者腸內營養期間發生喂養不耐受的獨立危險因素[39-40]。這可能與機械通氣可通過增加胸腔內壓力來間接升高腹內壓,從而增加胃腸道不適等因素有關[41]。因此,臨床上應及時動態評估此類患者的病情,盡可能早期停用機械通氣,從而降低喂養不耐受的發生率。此外,某些護理因素也可能對腸內營養患者的喂養耐受性造成影響。李磊等[42]發現,專科護士護理是腸內營養患者發生喂養不耐受的保護因素。因此,臨床上可以通過培養專科護士、規范和提高護士腸內營養知識和技能等方法來減少喂養不耐受的發生。

2 危重癥患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險預測工具

2.1 風險評估量表 盡管成人患者的喂養不耐受發生率較高,且各國學者對喂養不耐受的關注度均較高,但相關風險評估量表的研制及應用研究數量仍較少?；谖桂B不耐受的重要性及相關評估工具的發展現狀,王婷[43]于2016年編制了重癥患者腸內營養喂養不耐受風險評估量表,該量表包含19個條目,涉及患者一般情況、病情、生化指標、腸道功能及治療措施等方面;該量表的總分越高,重癥患者發生喂養不耐受的風險越高,其中,17分≤總分≤21分時喂養不耐受發生風險等級為Ⅰ級,22分≤總分≤32分時喂養不耐受發生風險等級為Ⅱ級,總分≥33時喂養不耐受發生風險等級為Ⅲ級;評定者間信效度檢驗結果顯示該量表總體的相關系數rs為0.814(P<0.05),表面效度檢驗結果提示該量表的各條目均能反映出喂養不耐受的風險測量概念,結構效度檢驗結果顯示特征值>1的公因子共有8個,累計貢獻率為63.279%,超過84%的條目最大載荷系數>0.4。該課題組嚴格按照量表編制流程進行量表開發,并采用統計學方法對量表條目進行權重確定及賦分,使得量表具有較好的科學性和合理性,而對結果進行程度分級則進一步增加了評估量表的臨床實用性。但該課題組在對量表進行信效度檢驗時所選評價指標較為單一,且缺乏量性結果。后期,該課題組的另一成員許磊[44]對該量表進行了實證研究,評定者間信度檢驗結果顯示量表總體及各維度的相關系數rs為0.98及0.79～1.00(P<0.05),實證效度檢驗結果顯示Kappa值=0.79(P<0.05);內容效度評價結果良好,并根據專家意見對某些條目進行了修改,因子分析結果顯示量表具有良好的結構效度。朱瑞等[45]采用該量表評估神經重癥患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險,發現該量表總分與患者發生喂養不耐受存在正相關。一項研究將該量表應用于神經內科ICU老年腦卒中患者,結果也表明其預測重癥患者腸內營養期間發生喂養不耐受的有效性及臨床適用性[46]。

2.2 基于Logistic回歸分析的風險預測模型 蘇小平等[9]采用方便抽樣法調查了230例行早期腸內營養治療的危重癥患者,通過Logistic回歸分析篩選出APACHEⅡ 評分、營養風險篩查2002(Nutrition Risk Screening 2002,NRS 2002)評分、血清白蛋白水平、腹內壓4個指標并構建風險預測模型,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果提示模型擬合度較好(χ2=5.683,P>0.05),受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析結果提示該模型對喂養不耐受具有較好的預測能力(曲線下面積為0.879,靈敏度為0.933,特異度為0.743)。該模型僅包含4個指標,但APACHEⅡ 評分內容較多,且涉及多種生理、生化指標,需專業人士進行評估;NRS 2002評分是目前常用且被眾多指南所推薦的營養風險篩查工具,但應用于臥床、存在水腫/腹水、意識障礙等患者時存在局限性[47],而此類患者多為危重癥患者,因此可能影響最終的評估結果。此外,作者僅采用ROC曲線對模型進行了內部驗證,未進一步對該模型進行外部驗證,因此還需進一步探討該模型的預測效能。

2.3 基于列線圖的風險預測模型 王富艷等[48]采用目的抽樣的方法納入118例重癥急性胰腺炎患者構建喂養不耐受風險預測模型,通過單因素分析及Logistic 回歸分析確定了獨立危險因素(包括年齡、空腹血糖、腸內營養開始時間、添加膳食纖維、腹內壓),隨后采用R軟件構建列線圖模型,基于Bootstrap法的內部驗證結果提示該模型具有較高的區分度(一致性指數為0.869),Calibration校準曲線提示該模型的預測精準度較好,ROC曲線分析結果提示模型預測效能較好(曲線下面積為0.857)。但該研究的樣本量較小、樣本來源單一,納入單因素分析的初始變量較少,未探討藥物因素的影響,且并未報告模型的預測靈敏度、特異度、最佳截斷值等指標,未進行外部驗證,該模型的可移植性和可泛化性還需進一步探討。

劉佳欣等[49]基于118例重癥腦卒中患者構建了重癥腦卒中患者腸內營養期間喂養不耐受發生風險的列線圖模型,該模型包含年齡、APACHEⅡ 評分、臥床時間、血清白蛋白水平、血管活性藥使用情況、床頭角度(是否≥30 °)6項指標,基于Bootstrap法的內部驗證結果顯示該模型的區分度較好(一致性數為0.879),校準曲線提示該模型的預測精準度較好,外部驗證結果顯示該模型預測準確率、靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值分別為90.0%、92.5%、87.2%、91.1%、89.1%,說明該模型預測重癥腦卒中患者腸內營養期間發生喂養不耐受的能力較好。此外,該作者采用決策曲線分析評估該模型的臨床適用性,但并未明確指出模型凈獲益>0時的閾值概率范圍。孫曉嵐等[10]基于282例重癥腦卒中患者構建了重癥腦卒中患者腸內營養期間喂養不耐受發生風險的列線圖模型,該模型包含年齡、抗菌藥物使用數量、益生菌使用情況、機械通氣治療情況4個指標,內部驗證隊列和外部驗證隊列的ROC曲線分析結果均提示該模型具有較好的預測效能(曲線下面積分別為0.794和0.764),校準曲線提示均有較好的預測精準度,Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗結果提示該模型的擬合度較好(χ2=5.899,P>0.05),決策曲線分析結果提示當閾值概率為0.10～0.85時該模型的凈獲益>0。此外,該團隊設計了可視化的動態列線圖模型(https://changshengzi.shinyapps.io/intolerance/),提高了該模型使用的便捷性。由于研究人群、初始納入影響因素等因素存在差異,上述兩個針對重癥腦卒中患者的風險預測列線圖模型所包含的指標有所不同,但驗證結果均顯示該兩個模型具有良好的預測效能。然而,這兩項研究同樣也存在樣本量小、樣本代表性不足、為單中心研究等不足,且目前缺乏有關這兩個模型的應用研究。

2.4 其他類型風險預測模型 Hu等[50]基于195例ICU膿毒血癥患者進行了雙中心回顧性病例對照研究,其中基于一家醫院124例患者的27項臨床指標數據構建了Logistic回歸、樸素貝葉斯、隨機森林、梯度提升樹和深度學習(多層前饋神經網絡算法)5種風險預測模型,并采用另一家醫院71例患者的數據對模型進行外部驗證。結果顯示,深度學習模型的預測效能最佳,訓練集和外部驗證集的曲線下面積分別為0.82和0.79,該模型通過感染部位、腸內營養類型、合并休克情況、持續喂養情況、合并冠心病情況、抗生素使用類別、合并慢性阻塞性肺疾病情況、輔助通氣情況、合并高血壓情況、合并腦卒中情況、腹內壓、鎮痛治療情況等多個臨床變量預測患者入住ICU 48 h內發生喂養不耐受的風險,作者還在線上(https://xdeng.shinyapps.io/NIPM/)發布了該深度學習模型以便于臨床應用。盡管該深度學習模型具有較高的預測效能,且與傳統回歸模型相比能很好地解決共線性問題,但該模型也具有一定的局限性:該研究為回顧性研究,數據的收集可能存在數據記錄偏差、獲取的臨床信息有限、某些重要數據記錄不全卻無法追溯從而不能深入探討或發現某些相關因素等缺點;由于神經網絡算法較強的自學習能力,當樣本量較大時,預測模型的性能會不斷提高,但該模型構建時所用樣本量較小;盡管作者線上發布了該模型,但受限于國內的網絡環境,我國醫護人員使用該工具可能存在一定限制。

3 普通患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險預測工具

3.1 腦卒中患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險預測回歸模型 劉桂英等[39]基于206例行腸內營養治療的腦卒中患者,構建了腦卒中患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險預測模型:logitP=-0.53+0.68X1+1.36X2+1.34X3+0.81X4(X1為抑酸劑使用情況;X2為機械通氣情況;X3為患者年齡;X4為美國國立衛生院卒中量表評分)。該研究對模型進行內部驗證,ROC曲線分析結果提示該模型的最佳截斷值為0,此時靈敏度和特異度分別為79.31%和64.29%,曲線下面積為0.773,預測效能尚可。該研究介紹了病例選取標準并明確界定了相關概念,研究步驟的可重復性較高。然而該研究也存在一定不足:盡管模型最終包含的預測因子數量較少且為客觀指標,但美國國立衛生院卒中量表評分計算方法相對困難,需要對評估者進行培訓后使用;該研究在模型開發過程中所用樣本量較小,且為單中心研究,研究結果的外推受限;盡管ROC曲線結果提示模型的預測效能較好,但未進行外部驗證,且內部驗證的指標有限,未來可從校準度、臨床實用性等多方面對模型進行效能評價。目前尚未見國內其他有關該模型應用的研究報告。

3.2 胃癌患者術后腸內營養期間發生喂養不耐受的風險預測列線圖模型 Wu等[51]回顧性分析了225例術后接受腸內營養治療的胃癌患者的臨床資料,采用Logistic回歸篩選出功能性便秘史、美國麻醉師協會麻醉分期為Ⅲ期、術后6 h疼痛評分高,術后第1天白細胞計數高4個危險因素,并以此構建列線圖模型;Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗表明該模型具有較高的穩定性,Calibration校準曲線提示該模型的預測準確度較好(平均絕對誤差為0.023),ROC曲線分析結果顯示該模型的曲線下面積為0.756,靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為61.3%、74.6%、70.1%和66.5%。但該模型也存在一定局限性:首先,在模型構建初期(單因素分析階段)多選擇患者基礎狀況及疾病相關因素作為喂養不耐受潛在危險因素進行統計分析,而未納入很多已證實可能會影響患者喂養耐受性的因素,可能遺漏相關危險因素。其次,該研究的樣本量較小,且為單中心研究,未進行外部驗證,模型的穩定性及適用性還需進一步驗證。

4 小 結

綜上,喂養不耐受可造成腸內營養中斷或中止,影響患者營養物質的攝入,增加患者發生營養不良的風險,進而導致多種并發癥的發生,影響患者預后。風險預測工具則可通過評估及早期識別影響腸內營養患者發生喂養不耐受的高危因素,有助于醫護人員盡早采取預防措施,從而有效減少喂養不耐受的發生。但是,目前有關成人患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險預測工具的研究數量較少,相關研究的樣本量小且為基于中國人群的回顧性研究,少有研究對預測模型進行外部驗證,幾乎沒有相關預測模型應用的研究報告。此外,更多學者采用新構建的模型來預測患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險,而并未應用其他學者已構建的模型進行預測,且缺乏相同病種不同模型之間的比較研究。因此,建議學者們今后可開展大樣本的多中心研究,針對不同疾病患者進行模型的構建及驗證;或對前期已構建的預測模型進行臨床應用評價,從而進一步探討已有預測模型的適用性并尋求更優模型;針對不同的數據類型,采用正則化技術、聚類分析等方法進行變量篩選,并靈活運用線性回歸、COX模型、機器學習算法等方法構建模型,從而為成人患者腸內營養期間發生喂養不耐受的風險評估及臨床干預策略的制訂提供更多參考。