VEN+AZA方案與DAC+預激方案治療老年復發急性髓系白血病的療效及安全性

劉晶

(上饒市人民醫院血液內科,江西 上饒 334000)

急性白血病是一類造血干細胞來源的惡性克隆性血液系統疾病,臨床以感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤為主要表現,一般可根據白血病細胞系列歸屬分為急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病兩大類。其中急性髓系白血病多見于老年患者,主要在于此類患者隨著年齡增長,各器官功能逐漸退化,機體抗病能力下降,且對于化療藥物等治療方案的耐受性也較差,因此復發率相對較高,整體預后不佳〔1,2〕。目前,化療是臨床針對此類患者常采用的治療手段之一,因不可避免毒副反應,對于老年患者來說更需兼顧用藥療效及安全性,不斷優化用藥方案一直是腫瘤科醫生關注的重點。洪攀等〔3〕研究表明,相比傳統治療方案,應用重組人粒細胞集落刺激因子+高三尖杉酯+阿糖胞苷(地西他濱聯合CHG方案)治療的預后更為理想。但隨著對疾病的進一步認識,王鵬等〔4〕研究發現,維奈托克(VEN)+阿扎胞苷(AZA)方案治療在復發急性髓系白血病的治療中也具有良好效果。本文擬對比分析以上兩種治療方案的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 按照隨機數表法,將2018年6月至2021年12月在上饒市人民醫院診治的80例老年復發急性髓系白血病患者分為兩組各40例。對照組男23例,女17例,年齡65～82歲,平均(73.56±2.84)歲,美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分0～2分,平均(1.05±0.32)分,骨髓原始細胞比例為34%～65%,平均(50.94±5.21)%,白細胞計數為(12～52)×109/L,平均(32.07±6.70)×109/L,血小板計數為(5～58)×109/L,平均(31.56±8.82)×109/L。觀察組男21例,女19例,年齡67～80歲,平均(73.59±2.27)歲,ECOG評分0～2分,平均(1.04±0.33)分,骨髓原始細胞比例為35%～67%,平均(51.08±5.34)%,白細胞計數(13～51)×109/L,平均(32.09±6.32)×109/L,血小板計數(6～57)×109/L,平均(31.54±8.52)×109/L。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準:①復發急性髓系白血病確診者均符合《復發難治性急性髓系白血病中國診療指南(2017年版)》〔5〕中的相關診斷標準,并經骨髓象檢查證實;②預計生存期超過3個月;③患者均自愿參與。排除標準:①對VEN、AZA、地西他濱等存在過敏反應;②合并精神疾患、嚴重感染、其他惡性腫瘤、嚴重器質性損傷等;③中途退出或遵醫行為差。醫院倫理委員會已批準本研究。

1.2方法 對照組行DAC+預激方案治療,給予注射用地西他濱(生產廠家:正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司;批準文號:國藥準字H20143382;型號規格:10 mg)第1～5天靜脈滴注,1次/d,每次15 mg/m2;重組人粒細胞集落刺激因子注射液(生產廠家:廈門特寶生物工程股份有限公司;批準文號:國藥準字S20033050;型號規格:100 μg)皮下注射,1次/d,每次300 μg;注射用鹽酸阿克拉霉素(生產廠家:深圳萬樂藥業有限公司;批準文號:國藥準字H10910092;型號規格:20 mg)第3～6天靜脈滴注,1次/d,每次8 mg/m2;注射用鹽酸阿糖胞苷〔生產廠家:輝瑞制藥(無錫)有限公司;批準文號:國藥準字H20205027;型號規格:100 mg〕第3～9天皮下注射,2次/d,每次10 mg/m2。28 d為1個療程。觀察組行VEN+AZA方案治療,給予VEN(生產廠家:愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V.;批準文號:國藥準字HJ20200055;型號規格:100 mg)用水送服,第1天,100 mg/次;第2天,200 mg/次;第3～28天,1次/d,400 mg/次;注射用阿扎胞苷(生產廠家:正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司;批準文號:國藥準字H20193278;型號規格:100 mg)第1～7天皮下注射,1次/d,每次75 mg/m2。28 d為1個療程。

1.3觀察指標 ①機體免疫功能:分別于治療前和治療后28 d采集患者空腹肘靜脈血,使用流式細胞儀〔生產廠家:中生(蘇州)醫療科技有限公司;批準文號:蘇械注準20182400723;型號:ZS-AE7S〕檢測CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。②功能狀態:分別于治療前、治療后1 w、治療后28 d采用Karnofsky功能狀態(KPS)量表〔6〕進行評估,總分0～100分,分數越低表示健康狀況越差,因此接受徹底治療的可能性就越小;當總分低于60分時,多數有效的治療難以實施。③血液指標:分別于治療前和治療后28 d采集患者空腹肘靜脈血,采用血細胞分析儀〔生產廠家:Abbott Laboratories;批準文號:國食藥監械(進)字2010第2400480號;規格:CELL-DYN Sapphire〕檢測骨髓原始細胞比例、白細胞計數與血小板計數。④不良反應發生情況:觀察記錄患者是否出現血小板減少、惡心嘔吐、感染、低鉀血癥等不良反應。⑤臨床療效:參考《血液病診斷及療效標準(第4版)》〔7〕進行評定。治療后28 d,患者臨床表現基本消失,且骨髓原始細胞比例不足5%為完全緩解(CR);患者臨床表現得到明顯改善,且骨髓原始細胞比例5%～20%為部分緩解(PR);患者臨床表現未得到緩解,且骨髓原始細胞比例超過20%為未緩解(NR)。治療總有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.4統計學分析 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組機體免疫功能比較 治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組均較治療前明顯降低,且與對照組相比,觀察組均明顯更低(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組機體免疫功能比較

2.2兩組功能狀態比較 治療前,兩組KPS評分差異無統計學意義(P>0.05);治療后1 w、治療后28 d,兩組KPS評分均較治療前明顯較高,且與對照組相比,觀察組KPS評分均明顯更高(P<0.05)。見表2。

2.3兩組血液指標比較 治療前,兩組骨髓原始細胞比例、白細胞計數與血小板計數水平無統計學差異(P>0.05);治療后28 d,兩組以上指標均與治療前有統計學差異,且與對照組相比,觀察組骨髓原始細胞比例明顯更低,白細胞計數與血小板計數水平均明顯更高(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組不良反應發生情況比較 觀察組血小板減少、惡心嘔吐、感染、低鉀血癥發生率明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率(82.50%;其中CR 18例、PR 15例、NR 7例)高于對照組(62.50%,其中CR 12例、PR 13例、NR 15例),差異顯著(χ2=4.013,P=0.045)。

表2 兩組功能狀態比較分,n=40)

表3 兩組血液指標比較

表4 兩組不良反應發生情況比較〔n(%),n=40〕

3 討 論

老年急性髓系白血病患者多數緩慢起病,逐步進展,以乏力、面色蒼白、食欲不佳、勞動后氣急等為主,且常合并心、肝、腎等重要臟器疾病,不僅治療難度較大,復發率和死亡率也相對較高〔8〕。與傳統化療方案相比,DAC+預激方案治療既適用于年齡偏大、合并疾病較多的老年患者,也能在一定程度上降低化療毒性,但臨床實際應用過程中發現,該治療方案因老年患者體能狀態差且不良生物特征較多等因素的影響,導致其反應率較低,難以達到理想的治療效果〔9,10〕。而VEN+AZA方案治療不僅能強化治療效果,還有助于緩解化療相關副作用,進而延長患者生存周期。但在臨床治療的有效性與安全性方面,以上兩種治療方案的具體應用有待進一步商榷。

本研究結果說明,VEN聯合AZA治療有助于增強療效。分析原因為VEN作為一種新型口服靶向BCL-2的小分子藥物,其主要通過誘導內源性凋亡途徑殺傷腫瘤細胞;同時該藥物可選擇性殺傷急性髓系白血病細胞,并增加急性髓系白血病細胞對化療藥物的敏感性。AZA的作用機制主要是針對體內腫瘤細胞過甲基化,通過去甲基化的治療可以達到殺滅腫瘤細胞的效果。兩相結合,可發揮協同作用,即VEN可強化急性髓系白血病細胞對AZA的敏感性,AZA可延緩VEN耐藥性,發揮聯合抗腫瘤活性。與阮敏等〔11〕研究結果具有同質性。

化療作為全身性治療手段,在治療過程中殺滅白血病細胞的同時還會滅活其他正常細胞,進而產生一系列副作用,再加上化療藥物本身具有一定的細胞毒性和骨髓抑制,不僅會導致老年患者難以承受化療所帶來的副作用,影響療效,甚至可能會加重病情,增加死亡風險。

老年急性白血病由于骨髓儲備能力差,在化療之后往往會導致比較長期及嚴重的骨髓抑制狀態,從而會增加重癥感染、貧血、出血等發生概率。王萍等〔12〕研究顯示,VEN聯合AZA治療可恢復免疫功能,改善血液指標。VEN可通過抑制呼吸鏈超級復合物的形成,增加活性氧生成,從而增強T細胞效應功能,可在加強機體免疫的基礎上,進一步提高老年患者對化療的敏感性和耐受力,以確保整個治療過程能夠順利展開。AZA主要是通過抑制異常血細胞的DNA、RNA等遺傳物質的合成而避免其增殖,盡可能維持機體內環境的穩定,以維持機體免疫功能的動態平衡,從而推動治療進程。兩者相結合,可促進患者免疫功能趨于正常,繼而維持造血干細胞的生長與分化,以調整骨髓原始細胞比例、白細胞計數和血小板計數,使得患者對化療的耐受力增強,最大限度減少相關不良反應發生。