糞菌移植在老年慢性便秘中的應用現狀

張明月 徐紅

(吉林大學白求恩第一醫院,吉林 長春 130001)

便秘是臨床上常見的一種疾病,根據羅馬Ⅳ標準,當病程超過6個月,近3個月自主排便小于3次/w,且排便時有至少1/4以上時間出現以下至少2項癥狀:排干球糞或硬塊糞、排便不盡感、排便費力感、排便時直腸肛門梗阻感和(或)堵塞感、甚至需要用手來輔助排便者,即為慢性便秘〔1〕。其中,老年人是慢性便秘的高發人群。國內多項以社區為基礎的大規模流行病學調查研究結果顯示,60歲及以上老年人慢性便秘的患病率為15.0%～20.0%,84歲以上可達20.0%～37.3%〔2〕。歐美地區調查顯示,65歲及以上老年人中,男、女性患病率分別為16.0%和26.0%,84歲及以上男、女患病率分別為26.0%和34.0%〔3〕。慢性便秘嚴重影響著老年人的生活質量及身心健康,除了消化系統不適,還會對其神經系統、心血管系統、內分泌系統、甚至精神心理產生嚴重不良影響〔4〕。既往患者常選擇口服瀉藥治療便秘,雖然能迅速緩解癥狀,但對于慢性便秘患者,長期口服瀉藥使用容易導致腸道失衡,甚至損害腸神經及平滑肌功能,使腸道敏感性降低,停藥后便秘癥狀甚至比以前更重〔5〕。

糞菌移植(FMT)是將經過嚴格篩選的特定健康人糞便中的功能腸道菌群移植到患者腸道內,重塑后者失衡的腸道菌群,從而達到實現腸內及腸外疾病治療的目的〔6〕。由于FMT能夠維持微生物多樣性且不破壞腸道微生物的自然平衡,因而相較于其他治療方式更具有明顯優勢。現如今,FMT已被國內外一些臨床指南及專家共識推薦用于治療復發性及難治性艱難梭菌感染〔7～9〕。同時,越來越多的證據表明FMT還具有治療便秘的作用〔5,10,11〕,這將為眾多老年便秘患者帶來一種新的治療方式。然而目前尚未見關于糞菌移植在老年便秘患者中的應用介紹,本綜述以FMT為核心,探討了老年便秘患者的腸道菌群特點以及FMT治療便秘的機制、方法、治愈標準、療效和安全性。

1 老年便秘患者的腸道菌群組成特點及FMT治療便秘的機制

1.1老年便秘患者的腸道菌群組成及特點 人類腸道微生物種類繁多,可達1 000～1 500種,在每個單獨個體體內大約有包括古細菌、細菌、真菌及病毒在內共150余種,總數高達1 014個,且大部分微生物定值于人體的結腸內〔12〕。健康成年人體內的腸道菌群組成及數量相對穩定,然而隨著年齡的增長,老年人體內的腸道菌群多樣性常常會發生變化〔13〕,尤其是在慢性便秘患者中變化更為顯著。一項針對老年便秘患者腸道菌群結構特點的研究發現〔14〕,在老年慢性便秘患者腸道內,瘤胃球菌屬、志賀菌屬、顫螺菌屬、副桿菌屬(Parabacteroides)、另枝菌屬(Alistipes)相對豐度更高,而巨球型菌屬豐度顯著降低。另有研究發現,不同年齡組的便秘患者腸道菌群變化不同,如來自成年組便秘患者的糞便反轉錄-聚合酶鏈反應(Rt-PCR)檢測顯示雙歧桿菌豐度顯著降低〔15〕,而一項對老年組便秘患者腸道菌群的分析發現,患者腸道內雙歧桿菌顯著增加〔16〕。這一相反結果提示,FMT治療老年便秘患者時,移植的菌群可能需有別于其他年齡組的患者。

1.2FMT治療便秘的機制 腸道菌群對腸道功能的影響機制目前尚不十分清楚。Barbara等〔17〕提出了一種假說,認為微生物群對腸道功能的影響主要通過以下3種機制:(1)細菌代謝物質或發酵產物的釋放;(2)腸道神經內分泌因子;(3)腸道免疫反應釋放的介質。此外,還有研究認為,腸道微生物可能通過影響cajal細胞和其他間質細胞來改變腸道蠕動及激素分泌情況〔18〕。有學者甚至提出了微生物-腸-腦軸(MGBA)的概念〔19,20〕,并證明了腸道微生物菌群能夠調節腸神經系統的結構和功能,直接或間接參與腸-腦軸形成雙向聯系,以此說明腸道菌群對腸道功能影響的重要性。由于便秘患者腸道菌群發生改變,FMT通過特定方式將健康人群糞便中的功能菌群移植到患者腸道內,重新建立患者的腸道菌群平衡,進而通過上述機制改善便秘患者的臨床癥狀。

2 FMT治療老年便秘患者的方法

2.1菌群來源 菌群的來源取決于供體與受體的雙向選擇,供體糞便樣本的標準化篩選可以保證移植的安全性。目前國際公認非親屬標準供體與親屬供體均可為患者提供糞菌,且在有條件的情況下,推薦優先選擇標準供體〔21〕。既往供體篩選標準以歐美國家為主,但歐美國家人群與我國人群在生活飲食、體質量指數及腸道菌群多樣性等多方面存在差異,因而我國制定了《腸道菌群移植供體篩選與管理中國專家共識(2022版)》〔22〕,該共識分別從供體篩選團隊、供體篩選條件及臨床篩選、供體捐獻期間的篩選與評估、供體管理標準及隨訪體系的建立、供體動態入選及淘汰機制等多角度、全方位制定了標準準則。

糞菌移植的目標是重新建立患者腸道菌群平衡,同時應降低受體排斥反應及新發菌群紊亂。當前供體-受體配對有兩種模型〔5〕:(1)一對一,即一個受試者對應一個供體。該模型的優勢是明確了供受體之間的關系,可減少排斥反應的發生,但有可能出現受者體內某一種或數種菌屬迅速飽和,而其他有益菌屬尚未達到最佳數量狀態,進而影響療效。(2)一對多,即一個受試者對應多個供體。該模型可有效解決受體所需有益菌屬均衡達標問題,但可能出現移植排斥反應和療效減弱的情況。目前,對于老年人來說,糞菌應來自同一個供體還是多個供體尚無定論。

2.2移植方法及治愈標準 糞菌移植途徑主要有3種:上消化道途徑、中消化道途徑和下消化道途徑。上消化道途徑具體包括:胃鏡、口服膠囊、鼻胃管、胃鏡孔道、經皮胃造瘺管。中消化道途徑包括:經鼻腸管移植和經內鏡腸管移植。下消化道途徑包括:結腸鏡、結腸置管、經皮結腸造瘺管、灌腸。不同的移植方式各有優缺點,沒有足夠的證據表明某種途徑為最佳方式〔5,23〕。對于便秘患者,我國共識目前推薦采用鼻腸管或結腸鏡方式進行糞菌移植〔24〕,且多項研究證明這兩種方式對便秘患者療效顯著且優于其他治療方法〔25,26〕。但對于老年患者,由于這兩種方法均為侵入性操作,存在較大腸穿孔及出血的風險,因此推薦由經驗豐富的內鏡醫生進行操作。

糞菌移植的次數和周期有兩種方式:(1)單次移植:該方式為每天進行1次移植,為期3 d;(2)多次移植:一段時間內進行一次或多次移植,間隔一定時間后再進行重復第一段時間內的移植操作。由于FMT是在患者體內進行腸道菌群重建的過程,只有當移植的細菌與宿主菌群共生達到最佳狀態時才能達到最佳治療效果,但有多項研究表明〔27,28〕,對便秘患者行單次移植,隨著時間的推移,移植的菌群會出現豐度下降的趨勢。因而對于慢性便秘患者,我國共識推薦行多次移植,并指出:若2個標準治療療程改善,則給予2個療程鞏固治療。同時指出,對于年齡≥65歲的老年便秘患者可再增加1個標準療程。此外,對于有并發疾病或使用的藥物明顯影響腸道菌群的患者及病程每增加5年的患者,均建議增加1個標準療程〔29〕。

對于慢性便秘患者,FMT治療的治愈和有效時間并不完全一致,尤其是對于老年患者,由于個體差異較大,其治療時間亦存在明顯差異。對于治愈及有效的標準,我國共識指出:治療后8 w,完全自主排糞次數超過3次/w、腸道菌群多樣性恢復至供體菌群多樣性50%以上為治愈;排便次數較治療前改善≥50%,但未達到治愈標準者為有效〔29〕。

2.3療效及安全性 多項研究已證明FMT治療便秘具有良好的療效及一定的安全性。一項評估FMT治療慢性便秘的安全性和有效性的研究表明〔30〕,FMT可通過可調節腸道菌群,改變便秘患者腸道相關菌群豐度,進而改善便秘,且結果無嚴重不良反應,臨床治愈率達73.5%(25/34),緩解率為14.7%(5/34),無效率為11.8%(4/34)。一項納入270例的研究表明〔31〕,慢性便秘患者在接受FMT治療1個月后治愈率可高達74.2%,治療3個月后治愈率可達71.1%。治療后隨訪3個月,未有FMT相關的嚴重不良反應報告。陳啟儀等〔32〕在對3 932例行FMT治療便秘的治療效果和并發癥的5年隨訪分析中發現,3 932例患者在菌群移植第1療程結束后第1、12、24、36、48和60個月的總有效率分別為67.23%(2 476/3 683)、64.20%(1 481/2 307)、59.29%(1 082/1 825)、59.71%(584/978)、55.81%(312/559)和59.17%(171/289),此外,3 932例患者在菌群移植期間發生各類并發癥的總例數為1 356例(34.49%),隨訪期間發生各類并發癥的總人數為166例(4.22%),且全部3 000余例患者均無消化道大出血或穿孔、多重耐藥菌感染、器官衰竭和死亡等嚴重并發癥事件發生。由此發現,FMT在治療由腸道菌群紊亂引起的腸內外疾病方面,其長期療效確切,無嚴重不良事件發生。在老年便秘患者的研究中,亦有多項研究表明FMT能夠改善老年慢性便秘患者的治療效果,且不良反應較少,可適用于老年慢性便秘患者的治療〔14,33～35〕。同時,有研究指出,給藥劑量、移植途徑、供體的選擇和菌液狀態等方面均可能影響FMT治療便秘的效果〔31,36〕。

FMT相關不良事件發生率均低于1%,主要包括手術相關不良反應和移植物相關不良反應兩個方面〔37〕。內鏡操作引起的呼吸困難和消化系統不適是最常見的手術相關不良反應,必要時可以給予對癥治療〔38〕;嚴重的手術相關不良反應有穿孔、出血及誤吸等與鎮靜劑相關的副作用〔39〕,需要進行積極的藥物甚至手術治療。移植物相關不良反應主要表現為惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、短暫的發熱,但癥狀通常輕微且為自限性的〔32,37～39〕;嚴重的不良反應主要是菌血癥,治療不及時甚至可能出現感染性休克、死亡〔40〕。目前,在FMT治療老年便秘患者方面的不良反應尚無充足數據研究,有報道稱FMT對老年便秘患者具有良好的安全性〔33,34〕,但有研究曾報道過2例老年患者(分別為69歲和73歲),在行FMT治療后均出現了大腸桿菌菌血癥,進而導致死亡的病例〔41〕。不過該2例老年患者分別患有丙型病毒性肝炎和骨髓增生異常綜合征,表明2例患者均為免疫系統低下人群。隨后,國際糞便庫糞便微生物群移植臨床會議共識從糞菌的捐贈、儲存及治療等多方面強調的FMT的安全性〔42〕。此外,FMT的長期不良事件有必要成為關注的焦點,如腸道微生物變化引起的相關疾病或老年患者原有疾病的發展變化,這將涉及該治療的長期安全性問題。

綜上,由于老年便秘患者腸道菌群的特異性改變,FMT作為一種新型治療手段,通過將所需的特定菌群移植到患者體內,從而幫助患者重塑腸道菌群平衡,達到治療便秘的作用。該方法不僅有效避免長期口服瀉藥造成的不利影響,同時由于移植的菌群來源于經過嚴格篩選的健康人群,可以有效避免其他益生菌、益生元制劑等方式療效較弱、有效菌群種類不足〔43,44〕等缺點。且該方法作為一種最自然的改善腸道微生態的方法,已被多項研究證明具有一定的療效及安全性。然而FMT在老年便秘患者中的應用尚存在如下問題:(1)老年便秘患者的腸道微生態改變特點尚未完全明確,因而在一定程度上限制了FMT在臨床方面的應用;(2)FMT在老年便秘患者治療中的療效及長、短期不良反應,尚缺乏足夠的研究數據,特別是在長期療效及安全性的隨訪方面;(3)FMT在一定程度上具有異體器官移植的特點,涉及倫理及移植后可能出現的排斥反應,因而有必要明確供體與受體的移植關系,并構建長期隨訪監測機制。針對上述問題,未來有必要進行大量動物及臨床試驗來進一步證實該方法。