腸道微生物對2型糖尿病糖代謝的影響及機制

李巧云 趙成玉

(青海大學 1醫學院,青海 西寧 810000;2附屬醫院老年醫學科)

2型糖尿病(T2DM)是一種由遺傳和環境因素共同引起復雜的內分泌代謝性疾病,包括β細胞功能障礙、糖脂代謝紊亂、慢性低度炎癥和氧化應激,最終導致胰島素抵抗(IR)和胰島素分泌不足〔1〕。世界衛生組織和國際糖尿病聯合會的數據顯示,截止2045年將有6.29億人患T2DM,在中國超過1.14億患者〔1〕,糖尿病及其并發癥已成為我國居民死亡的主要危害因素之一〔2〕。近年,隨著科技進步,人們對腸道微生物區系(GM)及其基因組研究越來越深入,其與人類疾病相關性也成為社會關注的熱點,因此本文對腸道微生物對T2DM的影響及機制做一簡要綜述。

1 GM簡述

腸道中存在著人類最大的微生物群〔3〕,包括細菌、真菌和病毒〔4〕。此外,微生物群特征還包括其基因組,基因數量大約是人類基因組的150倍〔1〕。腸道微生物在調節人體新陳代謝、維持腸道屏障功能和調節免疫等方面發揮著重要的作用〔4〕。一旦菌群平衡被打亂,將會誘發多種疾病。

2 GM與T2DM

2.1GM對血糖的影響 人類微生物群協會研究顯示,人體腸道中的主要微生物分類群包括擬桿菌門(Bacteroidetes)、厚壁菌門(Firmicutes)和變形菌門(Proteobacteria)〔5〕。隨著體質量指數(BMI)的增加,Firmicutes含量逐漸增加,Bacteroidetes含量逐漸減少,F/B(Firmicutes/Bacteroidetes)值也隨著BMI的增加而升高〔6〕。健康的GM與減肥、改善血糖控制和其他的生理益處有關,也是參與餐后血糖反應的決定因素之一〔7〕。

普雷沃菌(Prevoella)是正常人最常見的共生菌之一,它能產生抗炎分子,增強緊密連接的表達,降解黏蛋白〔8〕,改善糖尿病患者的腸道完整性〔9〕。嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)是一種黏蛋白降解菌,存在于黏液層,可以通過減少腸道微生物移位,防止T2DM患者的炎癥。該菌的豐度與葡萄糖穩態和身體脂肪組成有關〔8,9〕。

丁酸的產生菌梭菌屬(Clostridium spp.)、Crumodiccaceae和羅斯菌屬(Roseburia spp.)及腸擬桿菌(Bacteroides Enterinalis)、桿菌屬(Bacteroes spp.)、 Prevoella spp.、胃瘤菌科(Ruminococcaceae)、A muciniphila等均與血糖參數呈負相關〔10,11〕。在一項對巴基斯坦肥胖的T2DM患者研究中,僅有酸性桿門(Acidobacteria)、脫硫弧菌(Deferribacteres)和芽單胞菌門(Gemmatimonadetes)的存在與糖尿病呈正相關〔12〕。腸道菌群也可以調節各類炎癥因子而影響血糖〔10,13〕。干擾素(IFN)-γ與梭菌綱(ClassClostri),Firmicutes正相關。白細胞介素(IL)-6與陰性菌綱(Negativicutes),Deferribacteres,黏液桿菌(Mucispirillum),脫鐵桿菌門(Desulfovibrio spp.)正相關,與藍菌門(Cyanobacteria),軟壁菌門(Tenericutes),Bacteroides負相關;腫瘤壞死因子(TNF)-α與Mucispirillum,Ruminococcaceae-6正相關;與Cyanobacteria,Bacteroides負相關;IL-17A與Mucispirillum,Ruminococcaceae-6負相關;與Cyanobacteria,Bacteroides負相關;IL-10與Cyanobacteria,Bacteroides,Ruminococcaceae_6正相關;脂多糖(LPS)與Ruminococcaceae_6正相關。IL-8與Deferribacteres正相關〔10,13〕。

2.2T2DM患者GM變化 T2DM患者腸道菌群是紊亂的,一項基于16 S核糖體(rRNA)基因的研究顯示T2DM患者糞便微生物區系中度失調,其特征是有益菌群減少和條件性致病菌群增多〔10〕。致病菌(梭狀梭菌、擬桿菌、分枝桿菌、共生梭菌、伊格爾茲菌、大腸埃希菌、人體腸道放線菌)增多;產短鏈脂肪酸(SCFAs)(梭菌屬、直腸真桿菌、普氏棲類桿菌、腸道羅斯拜瑞菌、食葡糖羅斯拜瑞菌)減少;抗炎特性細菌(普棲類桿菌)減少;促炎細菌增多。在T2DM患者中發現了更多的氨基酸球菌屬(Acidaminococcales),提示其可能作為生物標志物,對診斷T2DM有一定的意義〔14〕。T2DM患者菌群多樣性也發生改變,一項對維吾爾族人群的研究發現,糖耐量正常人群的α多樣性高于T2DM和糖耐量低減患者,β多樣性也存在明顯差異〔15〕。除細菌外,T2DM患者中有2種真菌屬〔馬拉色菌屬(Malessezia firfur)和未分類的小戴衛霉屬(Davidiella)〕增加,1種真菌屬〔未分類擔子菌門(Basidiomycota)〕在減少〔16〕。

3 腸道微生物對T2DM的影響機制

3.1通過微生物的直接作用 腸道微生物可向宿主發出信號,通過微生物與宿主直接相互作用調節血糖及影響T2DM。宿主細胞通過模式識別受體(PRR)感知微生物細胞壁的成分,以促進或減緩T2DM炎癥過程〔17〕。

3.2通過代謝產物 GM產生一些代謝物參與T2DM的發生〔1〕。SCFAs是細菌發酵的主要終產物之一,是腸道微生物區系與宿主之間的信號分子〔1〕,也是一類與T2DM相關的微生物源性代謝產物,包括乙酸鹽,丙酸鹽和丁酸鹽〔17〕。它通過調節腸腔pH值、黏液產生、免疫及提供燃料而發揮作用〔18〕。丁酸鹽及其產物在T2DM進展中起一定作用,可改善胰島素的敏感性,對T2DM有潛在的保護作用〔19〕。

SCFA對T2DM影響機制:(1)通過G蛋白耦聯受體(GPRs) GPR41和GPR43,促進腸道L細胞釋放胰高血糖素樣肽(GLP)-1和肽(P)YY,促進脂肪組織釋放瘦素,促進飽腹感和改善胰島素分泌;(2)通過上調腺苷5′-磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)信號及葡萄糖轉運蛋白(GLUT)4型增強胰島素敏感性;(3)減輕黏膜炎癥和慢性全身炎癥,保護β細胞;(4)上調5-AMP激活的蛋白激酶信號,發揮抗脂作用〔20～22〕;(5)抑制神經元活動,導致腦腸軸相關的機制抑制食欲和能量攝入〔23〕;(6)誘導腸道糖異生(IGN)預防肥胖和胰島素抵抗〔23〕。

LPS是革蘭陰性桿菌細胞壁的主要成分,在免疫反應中起重要作用〔24〕,在T2DM患者LPS的生物合成明顯增加,因此LPS數認為是T2DM相關低度炎癥的觸發因素〔4〕。當LPS及腸道細菌由腸道向血液循環轉移(即代謝性內毒素血癥)時〔4〕,可增強Toll樣受體(TLR)-4和其他炎癥信號通路的激活,引起慢性低水平炎癥反應,干擾胰島素信號傳導,促進IR和導致T2DM的發生〔1〕。膽汁酸(BA)是膽汁的主要有機成分,會影響葡萄糖和脂質的穩態〔24〕。與T2DM相關的BA信號傳遞特性是通過武田G蛋白耦聯受體(TGR)5和法尼醇X受體(FXR)介導的,FXR激活和抑制都被證明對肥胖和IR有益影響〔4〕。BA減少會降低胰島素敏感性和糖原合成、減少能量消耗、減弱參與糖調節轉錄因子的表達〔25〕。咪唑丙酸酯(IMP)是組氨酸代謝的微生物產物,在T2DM患者門靜脈和外周血中顯著增加〔17〕,其與人類的IR呈正相關,可影響T2DM的發生〔4〕。支鏈氨基酸(BCAAs)是人體必需氨基酸,可通過刺激雷帕霉素的哺乳動物靶點(mTOR)、S6激酶(S6K)及胰島素受體底物(IRS)1的磷酸化來干擾胰島素信號〔26〕。高水平的BCAAs通過破壞骨骼肌中的胰島素信號直接促進IR,而且與IR的嚴重程度呈正相關〔27〕,是IR和T2DM主要危險因素〔24〕。吲哚丙酸(IPA) 與患T2DM的風險呈負相關,其機制可能與保護腸屏障完整性和減輕慢性炎癥有關〔24〕。在動物模型中,IPA具有通過抗氧化和抗炎作用,保護β細胞功能,改善葡萄糖代謝〔28〕。IPA還可阻礙電壓依賴性K+通道,從而改變L細胞的動作電位特性,導致Ca2+輸入增加,觸發胰高血糖樣肽(GLP)-1的分泌〔28〕。三甲胺N-氧化物(TMAO)水平降低與IR緩解之間存在劑量依賴性相關〔24〕。TMAO參與炎癥途徑的調節和內質網應激(兩者都與T2DM的發生有關),在動物模型中,TMAO通過阻斷肝臟胰島素的信號通路,增強糖耐量和高血糖,并導致脂肪組織的炎癥〔28〕。但TMAO在T2DM中的研究相對較少〔4〕。

3.3通過鐵代謝 腸道微生態環境與鐵代謝有一定的相關性。腸道菌群可抑制缺氧誘導因子(HIF)-2a活性,增加鐵蛋白的表達,以抑制宿主的腸道鐵吸收〔29〕,同時腸道菌群中的乳酸桿菌可感知腸道鐵水平,并減弱宿主對腸道鐵的吸收〔30〕。

鐵超載與糖尿病有密切關系,高血糖以蛋白激酶(PK)C-α依賴的方式抑制二價金屬轉運蛋白1的泛素化、內化和降解。隨后,腸道鐵攝取增加,累積的鐵離子加重糖尿病相關并發癥并增加死亡率〔9〕。機制包括:①鐵沉積于脂肪組織及肌肉,增加氧化應激,造成胰島β細胞損傷,胰島素分泌不足,外周組織對胰島素的敏感性下降,誘導IR參與并引起T2DM發病〔31,32〕;②肝臟鐵含量過高減少肝臟對胰島素的利用,從而進展為IR〔32〕。糖尿病前期和糖尿病患者存在不同程度的肝臟鐵負荷,這表明鐵代謝在T2DM的發生發展中發揮重要作用。

4 治療前景

益生元是一種不可消化和水解的可溶性纖維,作為結腸細菌的碳源,可促進有益菌門的生長〔33〕,可刺激免疫系統、抑制病原體生長,還可促進腸道L細胞分化,增加GLP-1、GLP-2的產量及PYY和膽囊收縮素〔8〕,進而影響血糖。在糖尿病患者中補充益生菌(腸道內對人體有益微生物)可有效改善宿主的腸道微環境,抑制自身免疫性糖尿病的發生,緩解糖耐量異常和IR,增加胰島素敏感性,調節與糖代謝相關的神經活動等〔25〕。此外,糞便微生物區系移植(FMT) 和胃分流術(RYGB)也可影響血糖。前者通過直接影響腸道微生物組成,調節腸道菌群,恢復機體腸道正常微生態,從而改善IR,提高胰島素敏感性〔1,13〕,后者則通過影響BA新陳代謝及腸道微生物的改變而影響T2DM〔34〕。

綜上,目前在臨床上關于T2DM的治療,主要是口服藥物及皮下注射胰島素,對于通過改變腸道微生物及其代謝產物的相關途徑目前尚未有成熟的臨床實踐。隨著對腸道菌群及T2DM相互關系的進一步研究發現,腸道微生物對T2DM的發生發展均產生一定影響,同時T2DM也影響腸道微生物菌群菌屬的構成,益生菌、益生元、FMT、RYGB等一系列措施可影響腸道微生物,對T2DM產生有益結果。因此,GM將會成為T2DM新的治療靶點。目前關于肥胖患者開展減肥手術已經在臨床開展,在未來,針對個體差異進行特異性有益菌補充或對腸道菌群的穩態建立及對T2DM患者的益處可占多大比例,仍需大量臨床數據支撐。