177Lu-PSMA-617在轉移性去勢抵抗性前列腺癌綜合治療中應用的研究進展

張澤郡 胡睿 盧績 王春喜

(吉林大學第一醫院泌尿外一科,吉林 長春 130021)

在全球范圍內,前列腺癌是男性第二大常見惡性腫瘤。其危險因素包括:年齡、家族史和遺傳易感性,還可能與吸煙、飲食、體育活動、特定藥物和職業因素有關〔1〕。 我國前列腺癌的發病率近年來呈逐年上升趨勢,其原因可能與人口老齡化、人民生活方式的改變及前列腺特異抗原(PSA)等篩查方式的普及有關。前列腺癌早期臨床癥狀不明顯,因此確診時多數患者已屬中晚期〔2〕。中晚期前列腺癌患者首選治療方案為雄激素剝奪治療(ADT)〔3〕,但是幾乎所有患者經ADT治療18～36個月后會出現藥物抵抗,逐漸進展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC),最終進展為預后很差的轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。mCRPC的形成機制尚不清楚,其相關機制可分為兩大類:雄激素受體相關機制與非雄激素受體相關機制。mCRPC目前尚缺少有效的治療方法,目前的一線治療包括雄激素受體通路抑制劑(ARPI)〔4〕、化療〔5〕、223鐳(Ra)〔6〕等,但都對mCRPC的預后提高有限,預計存活時間不到20個月〔7〕。隨著前列腺特異性膜抗原(PSMA)正電子發射計算機斷層掃描(PET/CT)在前列腺癌診斷分期中的廣泛應用,以PSMA為靶點的核素診療一體化在mCRPC中的價值初顯,即先通過68鎵(Ga)-PSMA PET/CT定位靶病灶,然后使用治療性核素〔如177镥(Lu)、90釔(Y)、225錒(Ac)等〕標記PSMA進行核素靶向治療〔8〕,其中177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T在臨床最為常用〔9〕,它們因有相同的脲結合而統稱為放射性配體治療(177Lu-PSMA-RLT)〔10〕。177Lu-PSMA-617有效性明顯,安全性高,毒性小,并可顯著提高晚期mCRPC患者的生活質量,因此177Lu-vipivotide-tetraxetan(即177Lu-PSMA-617)于2022年獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準,用于治療PSMA陽性的mCRPC〔11〕。目前177Lu-PSMA-617已展現出較好的臨床應用前景〔12〕,但仍存在局限性〔13〕,并存在較多亟待解決的問題〔14〕。本文綜述177Lu-PSMA-617在mCRPC綜合治療中應用的研究進展。

1 177Lu-PSMA-617組成及治療機制

PSMA也被稱為葉酸水解酶I或谷氨酸羧肽酶Ⅱ〔7〕,由葉酸水解酶(FOLH)1編碼,是前列腺癌細胞中過度表達的細胞表面蛋白酶的典型代表〔15〕,其通過上調磷脂酰激醇-3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-哺乳動物雷帕霉原蛋白(mTOR)信號通路促進前列腺癌細胞增殖〔16〕,其表達可隨著Gleason評分和mCRPC的發展而增加,但最終可能隨著治療誘導雄激素受體(AR)陰性或神經內分泌癌的出現而消失。其他良性組織的PSMA表達極低或不表達〔17〕,這使得PSMA成為一個極好的診斷和治療前列腺癌的靶點〔18〕。PSMA-617是一種高親和PSMA抑制劑〔11〕,PSMA-617與PSMA結合后,形成的復合物被內化并運輸到前列腺癌細胞中,使得PSMA標記的放射性同位素在癌細胞內濃縮產生殺傷。根據上述原理逐漸形成了以PSMA為靶點的核素診療一體化〔19〕。作為PSMA診療一體化的重要組成部分,68Ga-PSMA-11是目前全球前列腺癌成像中應用最廣泛的PSMA配體,前列腺癌的檢出率高達70%以上〔20〕。177Lu是一種理想的中能量β-發射器(490 keV),最大能量為0.5 MeV,最大組織穿透小于2 mm,物理半衰期相對較長,為6.73 d。在β-發射器放射靶向治療中,細胞必須維持最小的DNA損傷閾值才能發生細胞死亡,達到這一閾值取決于細胞表面PSMA表達的最低水平,以實現足夠的177Lu內化到細胞中〔21〕。

2 研究現狀及療效

已有許多回顧性研究分別從總生存時間(OS)、無進展生存時間(PFS)、前列腺特異抗原(PSA)-PFS、生化反應、影像學反應、毒性等方面評估177Lu-PSMA-617的治療反應和耐受性,并獲得了積極的結果。REALITY放射性配體治療(RLT)研究是一項前瞻性的“真實世界”隊列研究〔7〕,該研究評價了mCRPC患者在常規治療失敗后接受了177Lu-PSMA-617作為實驗性挽救治療,在RLT的整個過程中,52.0%患者的PSA反應下降了50%以上,中位PSA-PFS為5.5(4.4～6.6)個月,中位OS為14.5(11.5～17.5)個月。一項隨機、開放標簽、Ⅱ期臨床試驗結果表明〔22〕:與卡巴他賽治療相比,177Lu治療的mCRPC患者PSA反應率更高,無進展生存期更長。VISION試驗是一項國際開放標簽Ⅲ期臨床試驗〔23〕,該試驗將581例先前接受過ARPI和化療的mCRPC患者分配到治療組(接受177Lu-PSMA-617和標準治療,標準治療不包括化療、免疫治療、223Ra和試驗性藥物)或對照組(只有標準治療),主要終點為無進展生存期、中位總生存期和中位隨訪期,次要終點包括首次發生骨癥狀事件或死亡的中位時間及PSA水平,研究結果表明:與對照組相比,177Lu-PSMA-617組的中位OS和放射學無進展生存期均有所改善;亞組分析顯示:接受177Lu-PSMA-617和ARPI聯合治療的患者死亡風險(0.55)低于接受177Lu-PSMA-617而不接受ARPI治療的患者(0.70),但加入ARPI能否提高RLT治療療效仍需進一步研究。目前正在進行的前瞻性臨床試驗大多數通過單組或多組研究評價177Lu-PSMA-617與其他治療前列腺癌的藥物聯合使用的療效,如一項開放標簽、隨機、多中心的Ⅱ期試驗UpFrontPSMA (NCT04343885)〔24〕評估了在ADT背景下,序貫177Lu-PSMA-617和多西紫杉醇與多西紫杉醇相比在新發mCRPC患者中的療效和安全性。

其他研究評估了177Lu-PSMA-617的進一步應用。Khreish等〔25〕回顧性分析了20例mCRPC患者在對177Lu-PSMA-617單藥治療反應不足后,接受α-發射器225Ac-PSMA-617/177Lu-PSMA-617串聯治療一個療程可以安全地增強晚期/終末期mCRPC患者對PSMA-RLT的應答。Ⅰ/Ⅱ期試驗LuPIN研究結果顯示〔26〕:NOX66(Idronoxil,一種腫瘤特異性放射增敏劑)聯合177Lu-PSMA-617治療mCRPC是一種安全可行的策略。另有研究表明,未進行放射性標記的PSMA-617可抑制前列腺癌細胞增殖并增強177Lu-PSMA-617誘導的細胞死亡〔11〕,二者聯合應用可能會顯著改善177Lu-PSMA-617的治療效果,特別是前列腺癌細胞對PSMA-RLT放射敏感性降低的患者。確定177Lu-PSMA-RLT治療后PSMA-PET成像的不同模式可能有助于確定177Lu-PSMA-RLT治療后或治療之外的進一步治療方案〔21〕。一項研究顯示〔10〕:對于先前對177Lu-PSMA-RLT有良好反應并隨后在治療暫停后進展的患者,重新使用177Lu-PSMA-RLT可能是一種有價值的治療選擇。除177Lu-PSMA-RLT外,基于不同配體或放射性核素的多種PSMA靶向放射性藥物目前正在進行臨床評價〔27〕。曾有學者〔10〕于2016年首次描述了標記PSMA-617的α-發射器225Ac的使用。另有研究〔28〕設計并合成了一系列小分子PSMA抑制劑,具有更高的實體腫瘤滲透性,這些研究值得關注。

3 目前可應用177Lu-PSMA-617治療的條件

177Lu-PSMA-617目前仍處在臨床試驗階段,滿足以下條件之一可考慮選用〔27〕:①PSMA陽性的mCRPC患者,在至少一種ARPI和至少一種紫杉醇方案下進展(并且不適合或拒絕第二種紫杉醇方案);②PSMA陽性的mCRPC患者在至少一種ARPI和多西他賽治療下進展,但仍可能接受卡巴他賽;③PSMA陽性但未經紫杉醇治療的mCRPC患者在至少一種ARPI下進展。與其他治療晚期前列腺癌的方案類似,患者的美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分應≤2分,且先前的骨髓抑制治療(化療或骨靶向放射性核素治療)應在PSMA-RLT治療前至少4～6 w停藥。177Lu-PSMA-RLT可能對骨髓腫瘤消退導致的骨髓抑制有促進作用〔20〕,因此接受PSMA-RLT治療的患者還應符合以下條件:白細胞計數≥2/μl,Hb≥8 g/dl(有癥狀的貧血患者,應在治療前輸紅細胞),血小板≥75×109/L,在一些血小板計數較低(<75×109/L)但穩定的病例中,如果患者沒有更安全的治療選擇,仍可以使用PSMA-RLT治療。

4 生活質量及安全性

4.1生活質量 一項Ⅱ期試驗使用國家綜合癌癥網絡-癌癥治療功能評估前列腺癌癥狀指數17項問卷(NCCN-FACT-FPSI17)進行了治療前和治療后健康生活質量調查,并報告了評分〔23〕,該研究顯示:與多西他賽相比,接受177Lu-PSMA-617治療的患者在身體和情緒方面的疾病相關癥狀、治療副作用及前列腺癌特異性癥狀改善的可能性更大(P≤0.01)。德國的一項研究表明〔23〕:47%和64%的患者分別實現了ECOG≥1的下降和疼痛緩解〔>2級視覺模擬評分(VAS)下降〕的癥狀改善。

4.2安全性 在已發表的研究中,血液學毒性是177Lu-PSMA-617治療中最常見的嚴重副作用,嚴重血液學不良事件發生率為3%～10%〔7〕。有學者〔10〕報告了3～4級血小板減少癥和貧血的發生率分別為17%和23%,但應注意治療相關的血液學毒性主要發生在基線性貧血/血小板減少患者中,這是由于先前化療后骨髓儲備減少或轉移性骨浸潤所致〔10〕。REALITY研究顯示〔23〕,3級或4級貧血、疲勞、血小板減少和淋巴細胞減少是與177Lu-PSMA-617治療相關的4種最常見不良事件(AE),在治療過程中應密切監測。其他常見的非血液學副作用包括治療后口干(30%),疲勞(25%),惡心(10%,尤其在注射后24～48 h最明顯,可以用止吐藥物治療),治療相關腎毒性(9.5%)。因PSMA在其他腫瘤中也有表達,如腎細胞癌、肝細胞癌和結腸癌,所以PSMA不完全是前列腺特異性的,因而有將輻射傳遞到其他器官的風險〔23〕。177Lu-PSMA-617在淚腺、唾液腺、小腸和腎臟中可見生理性攝取,在肝臟和脾臟中可見相對較低的攝取水平。在PSMA-RLT治療中,腎臟(0.5～0.8 Gy/GBq)和淚腺/唾液腺(0.6～1.4 Gy/GBq)是處于臨界輻射劑量風險的器官;骨髓(<0.05 Gy/GBq),肝臟或脾臟(均<0.5 Gy/GBq)均遠遠低于臨界閾值,且腫瘤負荷越高,非靶器官攝取越低〔7〕。一些患者接受治療后出現了輕微且短暫的口干癥,其通常發生在輸注177Lu-PSMA后的第1～2周內。許多研究為了避免這種癥狀,在注射前30 min和注射后4 h使用冰袋〔23〕。治療相關腎毒性的發生率很低,癥狀通常相當輕微〔10〕。177Lu-PSMA-617主要通過腎臟排泄,因此患者的外劑量率及對家屬的放射污染風險主要由尿中排出的177Lu-PSMA-617決定。依據當前研究,177Lu-PSMA-617治療劑量范圍是可變的,每次注射3～8 GBq,最多可注射6次,通常間隔至少6 w。

5 預后標志物

177Lu-PSMA-617治療反應的持續時間目前仍然有限,因此確定有效的預后生物標志物對加深并延長PSMA靶向治療的反應至關重要〔29〕。與不良治療結果相關的因素包括:①患者/腫瘤特征:年齡<65歲,ECOG≥2,有癥狀患者,Gleason評分高,激素干預〔ADT,新輔助雄激素抑制劑(NAAD)〕反應短,經常需要止痛藥〔27〕;②影像學表現:內臟轉移,骨轉移及淋巴結轉移的存在,骨轉移負荷高,腫瘤總體積高,高脫氧葡萄糖(FDG)攝取〔27〕;③實驗室檢測:高PSA,短PSA倍增時間,γ-谷氨酰轉肽酶(GT)水平較高,治療前血紅蛋白(Hb)水平較低,血小板計數較高,C-反應蛋白(CRP)較高,乳酸脫氫酶(LDH)較高。多變量分析顯示,血小板計數較高和定期止痛藥需求是最重要的獨立因素,與PSMA攝取量、既往治療和其他測量因素無關〔27〕。

5.1影像學標志物 PSMA診療一體化優勢在于診斷、治療及治療反應的預測。PSMA的表達并不是有或無的表現,而是腫瘤吸收劑量在陰性到非常高之間呈現連續性,晚期mCRPC的特點是遺傳和表型異質性高,例如,轉分化為神經內分泌前列腺癌可導致PSMA表達降低〔30〕。PSMA-PET可以很準確地測量PSMA的表達,其應在PSA反應良好患者的第3或第4個治療周期后進行,在PSA無反應的患者的第2個治療周期后進行〔20〕。曾有研究〔20〕報道,68Ga-PSMA-PET在監測177Lu-PSMA治療反應方面的敏感性約為85%,特異性在55%～65%。在患者治療方式選擇上,PSMA平均標準化攝取值(SUVmean)是一種預測標志物。TheraP試驗結果表明〔16〕:當腫瘤PSMA表達非常高時,患者對177Lu-PSMA-617反應可能性比卡巴他賽高得多。然而PSMA SUVmean是否可以作為對RLT治療反應的預測指標仍存在爭議。一項研究〔29〕在177Lu-PSMA-617治療后使用68Ga-PSMA-PET的分析中發現,PSMA SUVmean的變化與OS之間沒有相關性。而PSMA表達異質性的增加可能與對PSMA-RLT的反應增加有關,LuPIN試驗〔29〕報告了定量PSMA腫瘤總體積(TTV)的變化可獨立于FDG-PET參數、PSA或放射學進展作為177Lu-PSMA-617治療的預后標志物,并提出了放射耐藥可能是治療失敗的重要機制。有學者〔10〕在其研究中同時使用FDG-PET與PSMA-PET進行患者選擇。上述研究表明,病變數量和FDG攝取的最高強度可能是mCRPC患者OS的獨立預后變量。盡管目前尚不清楚哪些接受PSMA-RLT治療的患者還需接受FDG-PET,但應對PSMA陰性的mCRPC患者使用FDG-PET〔20〕,因為FDG-PET可以作為PSMA-PET的額外補充,高腫瘤異質性和FDG>PSMA與不良OS相關〔31〕,FDG陽性分子腫瘤體積(FDGvol)、骨掃描指數(BSI)也可能作為患者OS的潛在標志物〔32〕。mCRPC的高腫瘤異質性導致單個病變活檢的PSMA免疫染色并不一定代表大多數其他轉移灶。因此,免疫組織化學不被認為是PSMA-PET/SPECT的合適替代〔27〕。

5.2實驗室標志物 作為腫瘤標志物,PSA是最常用于評估不同類型前列腺癌治療反應的參數之一。在PSMA-RLT治療中,PSA應每4周檢測一次,以評估患者的治療反應。PSA基線水平不是OS的顯著預測因子,然而正常情況下,PSA降低≥50%被認為治療效果顯著。然而,PSMA-RLT作為當前mCRPC患者的最后試驗性治療選擇,患者通常在第一個周期之前PSA升高。一些回顧性研究顯示〔20〕,任何PSA下降<50%也可能表明有顯著反應。根據幾項回顧性和小型Ⅱ期研究〔20〕,80%～97%的患者在接受177Lu-PSMA-RLT后PSA下降,高達57%的患者PSA下降>50%。PSA反應模式、首次RLT后PSA水平下降超過14%和治療前PSA倍增時間是接受177Lu-PSMA-RLT患者OS的最重要預測因素。一項研究〔31〕報道,與PSA穩定(11.8個月)或PSA進展(6.5個月)相比,177Lu-PSMA-RLT第一周期后第6周PSA緩解率≥30%預測了更長的生存期(16.7個月)。另一項研究〔31〕發現在12 w時PSA反應≥50%可預測OS延長。在上述研究中,第一個周期后2個月評估的PSA下降不是顯著的OS預測因子,而第二個周期后延遲PSA測量可能會更好的預測OS。首次RLT后PSA水平下降超過14%可能是預測PSMA-RLT的重要分界點,PSA下降>14%的患者中位OS為88 w,而PSA下降≤14%的患者中位OS為29 w。其他實驗室指標也是預測PSMA-RLT治療反應的重要參數,在單變量分析中,堿性磷酸酶(ALP)、LDH、CRP、谷草轉氨酶(AST)、γ-GT、白蛋白均是OS的重要預測因子。曾有研究〔31〕研究了接受PSMA-RLT的mCRPC患者預后與選定的腫瘤標志物之間的關系。研究表明〔31〕,最能預測療效的是基線LDH,LDH是組織破壞的標志,升高的水平可能反映較高的腫瘤周轉率。此外,嗜鉻粒蛋白A和神經特異性烯醇化酶(NSE)的聯合檢測可能有助于發現mCRPC進展患者的神經內分泌反式分化。AR突變已被證明與mCRPC的不良預后相關,這可能也是預測177Lu-PSMA-617治療耐藥的一種方法。一項Ⅱ期研究〔19〕通過微滴式數字聚合酶鏈反應(ddPCR)法測量了177Lu-PSMA-617治療期間循環血漿DNA中的AR擴增,發現AR增益突變患者PSA應答的可能性降低了2.4倍。PSMA在CRPC患者循環腫瘤細胞中的表達已被發現作為一種新的預后生物標志物。一項單中心觀察隊列研究評估了循環腫瘤DNA譜,分析在接受177Lu-PSMA-I&T治療的mCRPC患者中的預后價值,證明了高基線循環腫瘤DNA水平,特異性AR和PI3K通路信號改變與不良預后相關〔33〕。通過免疫組織化學評估膜性PSMA (mPSMA)蛋白表達在mCRPC活檢中的預后作用,發現診斷時mPSMA的表達與較高的Gleason分級和較差的總生存率相關,同時還觀察了DNA損傷修復(DDR)與mPSMA蛋白表達的關系,發現與沒有DDR的腫瘤相比,DDR腫瘤的mPSMA表達更高。用于預測177Lu-PSMA療效的諾謨圖〔23〕已被開發出來,其中包括自診斷以來的時間、化療史、Hb水平、腫瘤PSMA表達及PSMA陽性轉移灶的數量等變量。

6 待研究及局限性

6.1基礎及臨床前研究 因在大多數mCRPC患者中,PSMA的表達表現出大量的患者內和患者間異質性,因此闡明PSMA的功能,及調控其表達的機制,對于制定提高療效的策略至關重要〔17〕。未來PSMA-RLT的發展目標是通過配體優化來避免脫靶輻射,并通過標記高聚焦、高能量轉移的α-放射性配體治療(RLT)來超越β-RLT的抗腫瘤活性,但前者也可能增加副作用的風險,需要進一步的早期研究來改進治療方案〔30〕。目前的臨床前實驗主要集中在對177Lu-PSMA-617及相關研究藥物進行結構修飾,以增加腫瘤靶向性,減少健康器官的脫靶結合及毒性。這些研究的重點包括優化連接物和螯合劑的組合,以增加PSMA介導的內化,這是腫瘤攝取高且長時間的要求。一項關鍵研究〔15〕闡明了PSMA表達缺失與葉酸水解酶(FOLH)1基因位點表觀遺傳變化之間的關聯,其中包括CpG甲基化的增加和組蛋白3賴氨酸(H3K)27乙酰化的喪失,組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑治療逆轉了這種表觀遺傳抑制,并恢復了PSMA在體外和低PSMA表達腫瘤模型中的表達。在各種臨床前疾病模型中,使用177Lu-DOTATATE上調生長抑素受體的情況下,HDAC抑制劑已被廣泛研究。HDAC抑制劑聯合PSMA上調藥物有望在基于PSMA-RLT的臨床前研究中迅速實施。這種聯合治療有可能擴大PSMA-RLT在低表達和異質性PSMA患者中的應用。PSMA在DDR缺陷的癌細胞中過表達是一種細胞防御反應,PSMA-RLT具有獨特的DNA損傷特性,有望與誘導DNA損傷或抑制DDR反應的藥物協同作用。大量臨床前數據表明,用低劑量輻射照射腫瘤可以增加其對免疫治療的敏感性,輻射可通過引起免疫原性細胞死亡,在免疫原性較差的腫瘤中誘導炎癥反應。GRPR是一種G蛋白偶聯受體,在前列腺上皮內瘤變、原發性和侵襲性前列腺癌中高表達,而在正常前列腺組織和良性前列腺增生中不存在。隨著GRPR和PSMA的互補疾病特異性表達及肽耦聯療法認識的不斷深入,可以期待探索GRPR靶向治療前列腺癌的方法〔15〕。AR阻斷可上調PSMA的表達,這一點已經在使用恩雜魯胺治療mCRPC患者中得到證實。相反,PSMA阻斷會增加暴露于恩雜魯胺的腫瘤細胞的內化。這些細胞相互作用表明,恩雜魯胺和PSMA-RLT聯合使用可能產生協同效應。

6.2臨床研究 目前有幾種方法正在臨床試驗中,評估基于PSMA-RLT在聯合治療環境中的效果,以評估其提高治療效果的潛力,這些方法主要分為4大類:與經批準的可使PSMA上調的藥物聯合治療;與傳統放射增敏劑聯合治療;與免疫檢查點抑制劑聯合治療;兩種不同的放療藥物聯合治療。免疫檢查點阻斷劑單藥治療mCRPC大多無效,但初步研究表明,177Lu-PSMA-617與程序性死亡受體(PD)-1阻斷劑聯合使用可具有協同作用,其機制尚未研究。目前已有研究〔10〕比較177Lu-PSMA聯合免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗或奧拉帕尼或單藥治療的安全性,耐受性和有效性。177Lu-PSMA-617應優先用于PSMA-PET SUVmean高的患者,而FDG-PET腫瘤代謝體積(MTV)可以識別預后較差的患者,兩種成像的結合需要進一步研究〔22〕。一項非隨機Ⅰ/Ⅱ期試驗〔10〕研究了兩個新輔助周期177Lu-PSMA在高風險局部或局部晚期前列腺癌患者行前列腺根治性切除術后的劑量學、療效和毒性。在TheraP和較小的單中心前瞻性試驗中表現的高治療反應提示在mCRPC早期給予PSMA-RLT可能收益更大〔16〕。其他針對PSMA的治療也展示出了希望。雙特異性T細胞療法已經在實體腫瘤中進行探索,FDA最近批準了前列腺特異性膜抗原-腫瘤活化T細胞結合劑(JANX007 PSMA-TRACTr)用于治療mCRPC的臨床新藥申請,鑒于相對較高的PSA應答和低毒性,這種新療法可能在前列腺癌的治療中發揮一定作用〔23〕。雙特異性T細胞接合體(BiTEs)和嵌合抗原受體(CAR) T細胞療法形式的T細胞免疫療法在治療各種血液系統惡性腫瘤方面已取得成功,現在正在前列腺癌患者中進行藥物設計及測試,這些藥物設計以各種靶配體為中心,不僅包括PSMA,還包括前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)1和前列腺干細胞抗原(PSCA)。PSMA-RLT和抗體耦聯藥物(ADC)藥物臨床試驗的早期成功表明,將PSMA整合到免疫療法中是有希望的〔34〕。

目前仍需要進一步的研究來優化治療策略,考慮到治療順序、聯合治療和患者個體特征等因素,從而提高總生存率〔35〕。PSMA-RLT在應用中遇到的問題如下:①延長治療周期或晚期疾病再治療(較高的累積吸收劑量)的益處尚不清楚,需要進一步研究;②需要研究不同的給藥方案,間隔時間或短或長,療程或多或少,并最終考慮到個體預后因素(例如PSA倍增時間),特別是在當177Lu-PSMA-RLT進入早期治療線時;③腫瘤沉降效應的臨床相關性和潛在后果,即在非常高的腫瘤負荷下,正常器官的劑量變化仍不清楚,需要進一步研究;④已經提出了幾種藥物干預(如口服谷氨酸、注射阿托品、預給予未標記的PSMA配體,如PSMA-617)來減少唾液腺或腎臟對PSMA配體的靶吸收,但這些干預措施也可能影響腫瘤與正常器官的分布比例;⑤目前尚不清楚是否需要考慮外照射治療(EBRT)或骨靶向放射性藥物的先前劑量,反之亦然;⑥一些分子生物標志物,如基因組不穩定性、DNA或RNA的指數突變(包括剪接變異體)、腫瘤基質或免疫相關因素,其預后或預測潛力尚未得到充分評估;⑦目前尚不清楚對先前EBRT的反應是否具有預后或預測性影響。然而目前已有研究表明〔27〕:先前使用223Ra治療對隨后的177Lu-PSMA-RLT的安全性和有效性沒有影響。

綜上,177Lu-PSMA-617仍處在臨床試驗階段,臨床應用過程中仍存在較多問題。我國目前對177Lu-PSMA-617的研究較少,缺乏大樣本研究和早期干預臨床研究。在未來,177Lu-PSMA-617可能會在早期前列腺癌的治療中使用,并可能與其他治療方案聯合應用使前列腺癌患者受益。