2型糖尿病合并糖尿病腎臟疾病風險因素及鑒別診斷模型構建

李琳 蘇森森 安然 許鐘鎬

(吉林大學第一醫院腎病科,吉林 長春 130021)

與中青年人相比,老年人糖尿病患病率更高〔1〕,預計2050年65歲以上糖尿病患者較2005年將增加4倍〔2〕。作為糖尿病的微血管并發癥,糖尿病腎臟疾病(DKD)已成為終末期腎臟病(ESKD)的首要原因〔3,4〕,在60歲以上人群中,DKD是ESKD最常見的原因〔5〕,在75歲以上人群中,約1/3的新發ESKD歸因于DKD〔6,7〕。目前DKD的診斷多依據2007年腎臟疾病預后質量(KDOQI)概述的DKD臨床實踐指南,但有研究發現該指南的特異性僅為40.63%〔8〕,2型糖尿病伴腎損害可能有DKD、非糖尿病性腎臟疾病(NDKD)和DKD合并NDKD,其中NDKD患病率高達25%～50%〔9〕。DKD和NDKD的治療和預后不同,目前DKD尚無特異性治療手段〔10〕,而不同腎活檢病理類型的NDKD可選擇對應的免疫治療方案,因此二者的鑒別診斷具有重要的臨床意義。腎活檢是診斷腎臟疾病的金標準,但對于無意愿腎活檢或有禁忌證的2型糖尿病伴腎損害患者,往往需要依據臨床指標進行鑒別診斷,而現有的臨床診斷手段存在一定局限性,因此本文建立一種無創方法對DKD及NDKD患者進行鑒別以提高NDKD患者的臨床獲益。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2018年7月至2022年6月在吉林大學第一醫院進行腎活檢的333例2型糖尿病伴腎損害患者的臨床和腎活檢病理資料,根據腎活檢病理類型分為DKD組、NDKD組和DKD合并NDKD組。選取病理類型為DKD和NDKD的289例患者,按7∶3比例隨機分為訓練集(n=208)和驗證集(n=81),將腎活檢病理類型為DKD作為結局變量,回顧性分析臨床資料。

1.2納入及排除標準 納入標準:(1)符合美國糖尿病協會制定的2型糖尿病診斷標準〔11〕;(2)年齡大于16歲;(3)合并蛋白尿和(或)腎功能不全;(4)接受腎穿刺活檢術。排除標準:(1)重要的臨床或病理資料不完整;(2)腎移植患者;(3)合并泌尿系感染、結石、腫瘤等疾病。所有的腎穿刺活檢標本進行光鏡、免疫熒光檢查,必要時進行電鏡檢查。本研究獲得吉林大學第一醫院倫理委員會同意(2023-543)。

1.3資料收集 包括患者性別、年齡、吸煙史、BMI、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、糖尿病病程、眼底檢查是否合并糖尿病視網膜病變(DR)、血紅蛋白、纖維蛋白原、血總蛋白、血白蛋白、血球蛋白、血尿素、血肌酐、胱抑素C、估算腎小球濾過率(eGFR)、血尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白、紅細胞沉降率、超敏C反應蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、鏡下血尿、24 h尿蛋白定量、24 h尿微量白蛋白定量、尿免疫球蛋白G、尿β2微球蛋白。所有指標在腎活檢當次入院時進行檢查,高血壓和糖尿病病程是指首次診斷到腎活檢當次入院的時間。

1.4指標定義 高血壓定義為在未使用降壓藥物的情況下,非同日3次測量診室血壓,收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg〔12〕(1 mmHg=0.133 kPa)。2型糖尿病定義符合美國糖尿病協會診斷標準〔11〕。鏡下血尿定義為新鮮尿液沉渣鏡檢,每高倍鏡視野下紅細胞數≥3個。eGFR計算采用CKD-EPI公式〔13〕。DKD的病理診斷標準按照2010腎臟病理學會研究委員會的分級標準〔14〕。

2 結 果

2.1基線資料的臨床特征 DKD組空腹血糖、血尿素水平較NDKD組更高,年齡、eGFR和三酰甘油水平較NDKD組更低,血肌酐水平在三組間最高,差異顯著(P<0.05)。與NDKD組相比,DKD組和DKD合并NDKD組糖尿病病程更長,合并DR比例更高,收縮壓、胱抑素C、24 h尿蛋白定量、尿免疫球蛋白G、尿β2微球蛋白水平更高,血紅蛋白水平更低,差異顯著(P<0.05)。與DKD組相比,DKD合并NDKD組吸煙率和總膽固醇水平顯著升高(P<0.05)。與DKD組和NDKD組相比,DKD合并NDKD組血總蛋白、血白蛋白水平更低,24 h尿微量白蛋白定量、低密度脂蛋白膽固醇水平更高,差異顯著(P<0.05),見表1。訓練集和驗證集的基線特征差異無統計學意義,見表2。

表1 2型糖尿病合并腎損害各組基線特征〔M(P25,P75)〕

表2 訓練集和驗證集中的基線特征〔M(P25,P75)〕

續表2 訓練集和驗證集中的基線特征〔M(P25,P75)〕

2.2模型構建及驗證 通過單因素回歸分析選擇差異有統計學意義的變量包括糖尿病病程、合并DR、收縮壓、空腹血糖、血紅蛋白、血尿素、胱抑素C、eGFR、尿免疫球蛋白G。將以上變量行多因素回歸分析(進入方式:向前),最終納入預測模型的變量有:糖尿病病程〔OR=1.009,95%CI(1.004,1.015),P=0.001〕、合并DR〔OR=13.518,95%CI(5.491,33.278),P<0.001〕、收縮壓〔OR=1.036,95%CI(1.012,1.060),P=0.003〕、空腹血糖〔OR=1.230,95%CI(1.044,1.449),P=0.013〕、血紅蛋白〔OR=0.967,95%CI(0.948,0.986),P=0.001〕,見表3。利用驗證集對模型進行內部驗證,該模型在訓練集和驗證集中均表現出良好的區分度和校準度。訓練集的C統計量為0.927(95%CI:0.892～0.962),截取值為0.446,敏感度和特異度分別為80.6%和91.9%。驗證集的C統計量為0.791(95%CI:0.676～0.906),截取值為0.340,敏感度和特異度分別為65.6%和93.9%。訓練集和驗證集的Hosmer-Lemeshow檢驗P值分別為0.763和0.223,χ2值分別為4.948和10.636,自由度均為2,表明模型的預測值和實際觀測值差異無統計學意義(P>0.05),模型擬合度良好,見圖1。繪制校準曲線顯示校正曲線和理想曲線具有較好的一致性。決策曲線分析提示在閾概率(Pt)≥0.02時,模型曲線相比兩條極端曲線獲益更高,可選Pt范圍較大,臨床凈獲益較大,見圖2。

表3 訓練集單因素分析

2.3列線圖的繪制及應用 利用R語言4.2.2版本將鑒別診斷模型以列線圖形式呈現(圖2)。具體使用方法如下:(1)列線圖中每個變量的數值對應第一行相應得分;(2)所有變量的得分求和得到總分值;(3)在總分橫軸上找到對應的總分值,投射至最后一行即為2型糖尿病合并DKD的概率值。臨床決策曲線顯示在閾概率≥0.02時,相比于所有人和無人行腎活檢,預測模型的凈獲益更高。

圖1 預測模型在訓練集和驗證集中的ROC曲線

圖2 預測模型的校準曲線、臨床決策曲線及2型糖尿病合并DKD預測模型的列線圖

3 討 論

2型糖尿病合并腎損害為臨床常見疾病,而其中包含DKD、NDKD等多種異質性疾病。本研究中NDKD占比55.6%。DKD目前尚無特效治療,而NDKD中多種病理類型可選擇免疫抑制治療以達緩解,甚至治愈。腎活檢雖能鑒別二者,但常因各種原因難以實現。開發基于無創指標的預測模型將為臨床醫生決策提供重要支持,尤其對于非DKD患者,應采取更加積極的治療手段。本研究建立了DKD診斷的列線圖模型,得出糖尿病病程較長、合并DR、收縮壓水平較高、較高的空腹血糖水平、較低的血紅蛋白水平是DKD的重要風險因素。根據列線圖可預測DKD的患病風險,對于低風險者,其合并NDKD的可能性大,可考慮更加積極的治療策略。

本研究預測模型中,更長的糖尿病病程、更高的空腹血糖水平及合并DR是臨床診斷DKD的重要參考指標。對于2型糖尿病,更長的病程常和并發癥發生率升高相關。腎臟疾病預后質量(KDOQI)建議1型糖尿病患者發病5年和2型糖尿病患者診斷時開始篩查DKD,發生微量白蛋白尿合并DR時應考慮DKD可能性大,合并活動性尿沉渣時更應考慮NDKD可能〔16〕。DR作為DKD診斷的經典指標之一,與DKD有多個共同的危險因素,如高齡、血糖控制不佳、血壓控制不佳等,且患者的腎小球和視網膜血管中觀察到了相似的病理表現〔17,18〕。這與本研究是一致的。但2型糖尿病合并10年以上糖尿病病程或DR不能除外NDKD可能〔19〕。隨著人們對非白蛋白尿糖尿病腎臟疾病(NADKD)等DKD亞型的認識深入,使得DKD的臨床診斷難度增加〔20〕。本研究模型通過納入更多的變量來增加DKD臨床診斷的準確性,避免診斷偏倚。本研究發現,收縮壓水平更高的患者更提示DKD可能。這可能與DKD患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活和內皮素縮血管作用被放大相關。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)已證實降低收縮壓水平有助于預防糖尿病微血管并發癥〔21〕。ACCORD試驗進一步指出較低的收縮壓水平可減少2型糖尿病合并高血壓患者發生微量白蛋白尿風險〔22〕。因此將收縮壓水平納入預測模型可進一步提高DKD臨床診斷的準確性。

值得注意的是,本研究發現DKD患者血紅蛋白水平更低。既往有文獻報道,與不合并糖尿病的CKD患者相比,糖尿病合并CKD患者可在eGFR下降的早期階段出現貧血〔23〕,即導致與腎功能降低不相關的貧血,而NDKD患者在相近腎功能水平則未發生貧血〔24〕。這可能與糖尿病患者內臟神經支配障礙導致的促紅細胞生成素釋放減少導致貧血相關〔25,26〕。研究發現,缺氧誘導因子(HIFs)異常表達與DKD發生發展相關〔27〕,而HIFs在紅細胞生成過程中發揮重要作用〔28〕,因此2型糖尿病合并腎損害患者DKD和NDKD鑒別診斷時,合并較低的血紅蛋白水平應考慮DKD可能。

本研究為單中心回顧性研究,不可避免地存在回憶偏倚及選擇偏倚,構建的模型只能代表東北地區部分人群,盡管進行了內部驗證,仍缺乏外部驗證評估模型的區分度和校準度。且本研究樣本量較小,存在部分潛在臨床指標未能納入統計分析,導致結果存在一定的局限性。因此未來需要基線資料更全面,時間、空間跨度更長的數據庫資料進行統計學分析進一步優化模型。老年慢性腎臟病患者是公共衛生和臨床護理的重點〔29〕。一方面,老年2型糖尿病患者由于病程更長其微血管和大血管并發癥發生風險可能更高〔30〕。另一方面,年齡大于65歲也是DKD預后不良的重要風險因素之一〔31〕。因此,早期識別和干預對于改善患者的生活質量和預后具有重要意義。本文通過建立2型糖尿病合并腎損害鑒別診斷模型來計算DKD的概率值,以期為此類患者提供一種可靠的無創診斷模型,而以列線圖展示的模型可操作性強,便于臨床應用。