依達拉奉右莰醇治療急性缺血性卒中療效與安全性的薈萃分析

劉菁蕓

(武夷山市立醫院神經內科,福建 武夷山 354300)

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke, AIS)在臨床上是一種最為常見的、多發性的卒中類型,具有較高的致殘率、復發率以及病死率,對患者的生存質量產生了重大的影響,同時,造成了患者家庭和社會的沉重負擔[1-3]。對于急性缺血性卒中的治療手段而言,有溶栓與血管內治療的再灌注治療和神經保護這兩種,而神經保護則是治療缺血性卒中的有效策略之一[4-6]。依達拉奉右莰醇主要是一種新研制出的神經保護劑,也是一種復合制劑,其是綜合了依達拉奉和右莰醇兩種藥效,與單獨的依達拉奉進行比較,依達拉奉右莰醇可以起到協同的作用,增強藥效,長時程治療可能具有更好的效果[7-8]。為進一步明確在急性缺血性卒中(AIS)患者中使用依達拉奉右莰醇進行治療后的臨床療效和安全性,解決既往研究病例數量較少等不足,就現有的研究結果,對其進行評價與分析。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

文獻語種限中文與英文,中文以“依達拉奉右莰醇”為檢索詞,英文以“Edaravone Dexborneole”為檢索詞。檢索時間段為建庫至2022年7月。數據庫含萬方、中國知網(CNKI)、維普網(VIP)、中華醫學期刊全文、PubMed、EMBASE、Cochrance Library、BMJ。 對已檢索到的相關文獻進行逐一的查閱,訪問到可能符合納入標準的相關文獻[4]。

1.2 納入和排除標準

納入標準:(1)隨機對照試驗(RCT);(2)急性缺血性卒中(AIS)患者;(3)研究組為常規治療方案+依達拉奉右莰醇,對照組為常規治療方案;(4)結局指標:兩組均符合神經功能缺損(NIHSS)評分或Barthel(BI)指數評分或改良Rankin(mRS) 量表評分或不良反應發生率。

排除標準: (1)非RCT研究,如患者病例、指南及專家共識等進行對照研究;(2)結局指標的數據為非連續型變量數據,不良反應發生率除外;(3)不嚴謹的試驗設計研究,如試驗組與對照組的不平衡率等[5];(4)文獻具有綜述性、不完整的數據及數據的重復的特性[5]。

1.3 資料篩選和質量評價

1.3.1 資料篩選

依照納入標準與排除標準由兩位不同的評價員分別對篩選相關文獻。具體流程如下:(1)初篩:對文獻的標題與摘要進行預覽,消除掉不符合的研究內容、回顧、動物或體外測試以及報告的不良反應等;(2)閱讀全文:對可能有資格獲得檢測的文獻進行閱讀和分析,以確定是否符合標準;(3)異議處理:在過程中,由兩位評價員篩選出現異議者再進行取舍[1]。

1.3.2 數據提取

由兩位獨立的研究人員提取在納入文獻中的相關數據資料,如研究基本信息、結局指標等。資料提取完成后,兩名研究者實施交叉核對,出現不一致時,由二者達成共識后裁定。

1.3.3 統計學分析

使用RevMan 5.2軟件對數據進行統計學分析。二分類變量則是采用比值比(OR),連續性變量采用標準化均數差(SMD),兩者均以95%CI 表示。使用P值和I2檢驗,對各研究的結果進行異質性的檢驗。P≥0.05且I2<50%,則可以說明組間具有異質性。以固定效應模型(Fixed Effects Model)實施薈萃研究。P<0.05且I2≥50%,即說明組間具有異質性,以隨機效應模型(Random effects model)實施薈萃研究。 如各研究間存在異質性,采用敏感性分析等方法,對研究中產生異質性的原因進行研究,對可能導致異質性的因素進行亞組分析[6]。采用Stata 12.0實施Egger法或Begg法等檢驗,對各項研究進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

參照檢索策略,共收集108篇中英文文獻,通過其他的途徑,補充獲得相關文獻0篇。使用endnote文獻管理軟件去重后剩余70篇。通過閱讀文題和摘要,排除不滿足納入標準或中英文重復文獻后剩余15篇,經全文的閱讀以及不斷的篩選后,最終需要納入文獻共11篇,其中中文9篇和英文2篇。見圖1。

圖1 文獻檢索策略

2.2 文獻質量評價

借助Cochrance協作網的偏倚風險評價工具對所得11篇文獻[7-15]實施質量評價,評價結果詳見表1。

表1 納入研究質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療14d后神經功能缺損評分量表(NIHSS)評分

10個研究[9-12]均是在治療14d前后進行NIHSS評分的研究,研究對象2122例(研究組1065例/對照組1057例),納入文獻的基本資料詳見表2。各項研究具有異質性(I2=97%,P<0.001),采用隨機效應模型進行統計分析。結果表明,在改善14dNIHSS評分上依達拉奉右莰醇組與常規治療組存在統計學差異[總體效應SMD=-1.04,95%CI:(-1.71,-0.37),P=0.002],且優于常規治療組。通過Begg法對結果進行檢驗,Pr>Z=0.074>0.05,說明無統計學意義,即在這個研究中,不存在明顯的發表偏倚。詳見圖2。

表2 納入文獻的基本資料情況

圖2 兩組治療14d后NIHSS評分變化值比較的Meta分析

2.3.2 改良Rankin量表(mRS) 評分

4個研究[13-16]均研究了治療14d前后的mRS評分,共納入患者270例(研究組135例/對照組135例),納入文獻的基本資料詳見表3。各項研究具有異質性(I2=98%,P<0.001),采用隨機效應模型進行統計分析見圖2。結果表明,在改善14dmRS評分上依達拉奉右莰醇組與常規治療組具有統計學差異[總體效應SMD=-2.58,95%CI:(-5.34,0.17),P=0.07],且優于常規治療組,見圖3。通過Begg法對結果進行檢驗,Pr>Z=0.308>0.05,說明無統計學意義,即在這個研究中,不存在明顯的發表偏倚。

表3 納入文獻的基本資料情況

圖3 兩組治療14d后mRS評分變化值比較的Meta分析

2.3.3 BI指數評分

3個研究[17-21]均研究了治療14d前后的BI指數評分,共納入患者338例(研究組169例/對照組169例),納入文獻的基本資料詳見表4。各項研究具有同質性(I2=33%,P<0.00001),采用固定效應模型對本研究數據進行統計分析,見圖3。結果表明,在改善14dBI指數評分上依達拉奉右莰醇組與常規治療組具有統計學差異[總體效應SMD=3.18,95%CI:(2.85,3.50),P<0.001〗,且優于常規治療組,見圖4。通過Begg法對結果進行檢驗,Pr>Z=1.000>0.05,說明無統計學意義,即在這個研究中,不存在明顯的發表偏倚。

表4 納入文獻的基本資料情況

圖4 兩組治療14d后BI指數評分變化值比較的Meta分析

2.3.4 不良反應發生率

8個研究[7-10,13,14,16,17]均對治療后的不良反應發生率進行分析,共納入患者1992例(研究組100例/對照組992例),納入文獻的基本資料詳見表5。各項研究均具有同質性(I2=3%,P=0.40),采用固定效應模型對本研究數據進行統計分析,見圖3。結果表明,在不良反應發生率上依達拉奉右莰醇組與常規治療組無差異[總體效應SMD=1.09,95%CI:(0.82,1.44),P=0.56],見圖5。通過Begg法對結果進行檢驗,Pr>Z=0.707>0.05,說明無統計學意義,即在這個研究中,不存在明顯的發表偏倚。

表5 納入文獻的基本資料情況

圖5 兩組治療不良反應的發生率比較的Meta分析

3 討論

依達拉奉屬于一種自由基清除劑以及腦保護劑,可與自由基結合,從而保護細胞結構。因此被日本卒中管理指南推薦用于治療急性缺血性卒中患者的治療。聯用依達拉奉右莰醇的優勢在于,能有效的抑制炎癥反應,包括各類炎癥的細胞因子以及趨化因子,減輕由于氧自由基與炎癥因子對于神經血管單位造成的損傷,聯合依達拉奉治療后,進一步促進對神經元的保護與恢復。2020年7月3 0日,依達拉奉右莰醇注射用濃溶液屬于我國Ⅰ類是創新藥物,其被獲準可以上市,適用于改善急性缺血性腦卒中所引起的神經癥狀,提高日常生活的活動能力以及改善其產生的功能障礙。中國醫師協會中的神經內科醫師分會腦血管病學組認為,依達拉奉右莰醇主要是通過多靶點進行阻斷腦缺血級聯反應,這有利于對缺血半暗帶起到保護作用,在臨床上值得進一步探索(II級推薦,B級證據)。本研究基于現有國內外的研究,擬進一步探索依達拉奉右莰醇應用于急性缺血性卒中治療的臨床效果以及安全性。研究結果顯示,依達拉奉右莰醇組在14dNIHSS評分、mRS評分、BI指數評分等方面的改善均優于常規治療組,且在不良反應發生率方面無組間差異。而本研究的局限在于,納入研究中的部分指標研究周期不夠長,其對治療急性缺血性卒中的中長期獲益情況尚不明確。綜上所述,依達拉奉右莰醇至少在短期獲益上優于常規治療組,且不良反應發生風險未增加,可為治療急性缺血性腦卒中提供新的、更有效的臨床治療手段,中長期獲益情況值得進一步研究。