米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片治療流產后宮內殘留療效觀察

王龍毅 李仁良 陳育梅

宮內殘留作為流產最常見的并發癥之一，易引起反復陰道出血，導致宮內感染，也可出現月經不調、不孕等合并癥，嚴重損害患者身心健康。目前流產后宮內殘留治療手段主要包括清宮術、藥物治療和期待治療［1］。傳統對于宮內殘留大多首選采用清宮術，但其作為有創操作，臨床上仍存在較多的并發癥，包括宮腔粘連、子宮穿孔等，與此同時清宮術也仍存在失敗、需再次手術的風險［2］。近幾年相關研究表明，宮內殘留治療手段中，藥物治療效果明確，同時也可在一定程度上規避手術操作風險，患者接受度及依從性較好，患者相對滿意度較高［3］。分析米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片治療流產后宮內殘留的效果及不良反應，具體內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2020年1月至2022年10月在溫州市人民醫院婦科住院藥物流產后超聲提示宮內殘留的144例患者為研究對象，年齡15～50歲，平均（28.08±6.82）歲；孕周5～26周，平均（12.13±4.29）周。在充分告知藥物保守治療和再次清宮術利弊的前提下，按自愿原則分成米非司酮組、米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片組和對照組。米非司酮組年齡15～41歲，平均（27.10±6.45）歲；孕周5～23周，平均（11.94±4.78）周。米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片組，年齡17～50歲，平均（29.06±8.84）歲；孕周6～20周，平均（11.58±3.31）周。對照組年齡15～43歲，平均（28.09±6.08）歲；孕周5～26周，平均（12.42±4.47）周。三組年齡、孕周等一般資料比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經本院倫理委員會審核同意，所有患者均簽署知情同意書。納入標準：（1）流產后復查超聲提示宮內團塊≤3 cm者；（2）拒絕立即行清宮術并簽署知情同意者；（3）同意接受藥物保守治療的患者。排除標準：（1）不符合納入標準者；（2）陰道流血多于平時月經量、或有潛在的感染風險需行手術治療者；（3）子宮畸形者；（4）心、肝腎臟功能損害者；（5）滋養細胞疾病或疑似宮外孕者；（6）存在藥物過敏史者；（7）用藥隨訪中途中止用藥要求清宮者及中途失訪者；（8）不愿意接受藥物保守治療的患者。

1.2 方法 將患者分為米非司酮組、米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片組和對照組。米非司酮組患者，主要采用米非司酮加益母草顆粒等藥物進行治療，治療方案為口服米非司酮片25 mg，1次/d，益母草顆粒遵照說明書服用，持續治療21 d。米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片組患者，主要采用米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片加益母草顆粒進行治療，治療方案為口服米非司酮片25 mg，1次/d，聯合口服屈螺酮炔雌醇片1片/（次·d），益母草顆粒遵照說明書服用，持續治療21 d。對照組患者采用中成藥益母草顆粒遵照說明書服用，持續治療21 d。

1.3 觀察指標 在流產后第31天（服藥第1天開始計算），檢測血常規及肝腎功能等，超聲觀察宮內情況，同時隨訪服藥期間不良主訴情況（包括惡心、嘔吐、皮疹、頭痛、頭暈等，以電話隨訪或問卷形式收集）。

1.4 療效標準 根據患者的治療過程中主訴以及復查檢查情況判定最終治療效果。如超聲結果提示未見明顯宮內團塊則為有效；超聲結果仍提示存在宮內團塊將被判定為無效。復查血化驗結果異常，或服藥期間出現藥物不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三種藥物方案治療流產后宮內殘留結果比較 三種藥物方案中，對照組治療流產后宮內殘留排出有效率為37.8%，米非司酮組治療流產后宮內殘留排出有效率為58.1%，與對照組有效率接近，差異無統計學意義（P＞0.05）。米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片組治療流產后宮內殘留排出有效率87.1%，明顯高于米非司酮組及對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三種藥物方案治療藥物流產后宮內殘留結果的比較

2.2 三種藥物方案治療流產后宮內殘留不良反應結果的比較 三種藥物方案治療流產后宮內殘留過程中各種不良反應方面，對照組、米非司酮組及米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片組各種不良反應發生率均接近，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三種治療方案治療藥物流產后宮內殘留不良反應的比較

3 討論

藥物流產后出現宮內殘留的原因較為復雜，通常考慮與藥物敏感性、多次流產史、孕囊大小及宮腔情況等多方面因素相關［4］。針對流產后宮內殘留，過去臨床主張清宮手術［5］，但清宮術可能出現術中出血多、并發子宮穿孔、術后宮腔粘連等并發癥可能［6］，患者心理及生理負擔均較重，因此，藥物治療是一種安全有效的治療方法，可減少清宮術帶來的不必要的損傷。

目前流產后宮內殘留的藥物保守治療方案較為常用的是米非司酮片。米非司酮作為孕激素受體拮抗劑，作用于子宮內膜時，其對孕酮受體的親和力比內源性孕酮強5倍，結合孕酮受體后，可以使血管內皮細胞線粒體與粗面內質網明顯腫脹，促進細胞萎縮，抑制組織血供［7］，使得合體滋養細胞迅速出現退行性變化，從而有效抑制殘留絨毛的生物活性，使黃體溶解，蛻膜變性；同時，米非司酮刺激釋放內源性前列腺素，可有效促使宮頸軟化，引起子宮收縮［8］，使宮內殘留物排出體外。米非司酮片治療流產后宮內殘留有效率較單獨應用中成藥高，且陰道出血時間及月經復潮時間較短［9］，其整體效果與清宮術相當，并發癥較少［10］。然而目前大多關于米非司酮治療宮內殘留的研究均集中于米非司酮口服劑量對于宮內殘留的影響以及副作用的情況，多數學者研究結果表明短期內應用大劑量米非司酮療效顯著［11］。然而短期內使用大劑量米非司酮，藥物不良反應仍令人擔憂［12］，同時有研究表明小劑量米非司酮治療宮內殘留絕大多數患者可治愈，并且其不良反應發生率較低，更容易被接受［13］。

屈螺酮炔雌醇片大多用于避孕以及異常子宮出血患者，是第4代由炔雌醇和屈螺酮（每片含30 μg炔雌醇+3 mg屈螺酮）復合而成的復方短效口服避孕藥，具有孕激素、類似抗雄激素、鹽皮質激素的活性。炔雌醇為人工合成的雌激素，有利于子宮血管生長及腺體修復，改善纖維細胞活性，可以促進子宮內膜快速增殖修復，縮短陰道流血時間［14］，降低宮腔粘連的發生率［15］，同時殘留組織旁的子宮內膜增殖，有利于組織與子宮壁分離，易于排出。屈螺酮藥理學特性最接近天然孕酮，能抑制宮頸細胞分泌，減少黏液中的水分，阻止細菌上行，避免宮腔處于炎性環境，為內膜的修復提供有利條件［16］。另外，有研究報道當人體補充外源性高效孕激素時，子宮內膜可呈現分泌期改變，經過充分轉化，一旦停藥后，激素撤退便可模擬月經來潮，使得內膜崩解剝脫，剝脫過程中將殘留組織排出子宮，從而達到藥物保守的目的［17］。因此，較多學者將屈螺酮炔雌醇片用于流產后子宮修復，相關研究結果提示屈螺酮炔雌醇片可以明顯降低流產相關并發癥，同時有效避孕，避免重復流產，促進患者子宮恢復［18］。此外，針對宮內殘留保守治療中的雌、孕激素激素使用的多項研究表明，雌孕激素聯合治療效果優于單用米非司酮［19］，因此，屈螺酮炔雌醇片聯合米非司酮用于治療流產后宮內殘留臨床上存在優勢。

綜上所述，本治療方案中米非司酮聯合屈螺酮炔雌醇片治療流產后宮內殘留明顯改善療效，促進了宮內殘留物排出，避免了宮腔有創操作，減少了子宮損傷，同時不良反應發生率較低，可獲得滿意的臨床效果，值得臨床借鑒推廣。