抗凝治療改善早孕期子宮動脈血流阻力增高的隨機對照分析

傅向紅 鄭利花 毛蘇清 曹穎 吳敏云 紀德瑛

妊娠丟失又稱自然流產，通常定義為≤20周、無法存活的宮內妊娠，最常見的是早孕期妊娠丟失，即12周以內無活力的宮內妊娠［1］。流產主要病因有遺傳因素（胚胎染色體遺傳和夫婦染色體及基因異常）、女性生殖道解剖結構異常（先天子宮畸形和子宮及宮頸的手術損傷）、自身免疫性疾病（抗心磷脂綜合征和系統性紅斑狼瘡等）、易栓癥（遺傳性及獲得性易栓癥等）、內分泌因素（甲狀腺功能異常和高泌乳素血癥等）、感染、男方因素及其他因素（環境因素、心理因素及不良生活習慣等）［2］。既往研究顯示復發性流產發生率與子宮動脈血流異常密切相關［3］。現有臨床病例對照研究結果顯示子宮動脈血流異常的復發流產患者予小劑量低分子肝素（LMWH）或阿司匹林（LDA）等抗凝進行治療，可改善相關妊娠結局［4］。但目前LMWH及LDA對子宮動脈血流異常的作用無足夠的臨床研究證據。本研究通過前瞻性隨機對照研究，為子宮動脈血流參數異常者提供抗凝治療，探討LMWH聯合LDA治療方案對有早期妊娠丟失患者子宮動脈血流的影響及與其妊娠結局的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單中心前瞻性對照研究，納入自2019年1月至2021年7月在本院生殖醫學中心的患者。納入標準：（1）有≥1次孕12周的不明原因宮內胎停史者；（2）確診宮內正常妊娠后，行陰道彩超檢測任意一側子宮動脈血流參數異常者，血流阻力參數異常滿足下列任一標準：搏動指數（PI）值≥2.25，阻力指數（RI）值≥0.75，或收縮期峰值與舒張末期流速比（S/D）（左側+右側）≥12；（3）血常規、凝血、肝腎功能正常者。排除標準：（1）夫婦雙方染色體檢查異常者；（2）子宮解剖結構異常者；（3）合并生殖道感染、封閉抗體異常以及合并糖尿病、高血壓等重大內外科疾病患者。本研究通過本院醫學倫理委員會審批（2022-07-02），所有患者均簽署知情同意書，自愿參加本課題研究。

1.2 抗凝治療方案 所有符合納入標準的患者采用單純分組的方法，分為觀察組和對照組。與患者知情同意后，對照組患者予黃體酮軟膠囊100 mg口服，2次/d；觀察組患者在予等劑量黃體酮口服的基礎上予皮下注射依諾肝素鈉注射液1支，1次/d，并口服LDA腸溶75 mg，1次/d。

1.3 超聲及子宮動脈血流檢查 孕婦靜息狀態下（檢查前休息≥5 min），仰臥位排空膀胱，常規彩超檢查子宮和孕囊的大小、位置和形態，觀察有無卵黃囊和胚芽及心管搏動，同時測量雙側卵巢的形態和大小，然后監測雙側子宮動脈血流。子宮動脈的檢測方法：在宮頸內口水平橫切，探測子宮動脈進入子宮前的上升支血流。獲得5個心動周期以上連續穩定的、形態一致的波形進行測定。測量并分別記錄左右兩側子宮動脈的血流RI、PI及S/D，并觀察有無子宮動脈舒張期血流頻譜消失或反向。

1.4 相關檢查評估 （1）安全性評估：觀察組患者復查血常規、肝功能、凝血功能及血漿D-二聚體2次/周，治療過程中患者出現以下癥狀者立即停用LMWH和LDA，并予剔出觀察組：①血小板濃度低于基礎值50%；②部分凝血活酶時間大于基礎值1.5倍；③凝血活酶時間值大于基礎值4倍。隨訪過程中發生流產的患者隨訪至終止妊娠，其他孕婦隨訪至分娩。（2）有效性評估：所有正常妊娠患者分別在孕5～7周、孕8～10周和孕11～14周進行3次子宮動脈血流阻力、血常規、凝血功能及肝功能監測。隨訪所有患者至妊娠結束，流產率為主要終點，次要終點為子宮動脈血流阻力參數改善、早產率、有無瘀斑、皮疹、胃腸道反應等不良反應事件。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況、治療前子宮動脈血流參數比較 本院研究共納入子宮動脈血流異常早孕患者107例，其中觀察組59例，對照組48例（失訪11例）。觀察組年齡20～40歲，平均（30.47±4.12）歲；既往稽留流產次數1～5次，平均（1.20±0.64）次。對照組年齡20～46歲，平均（32.06±5.72）歲；既往稽留流產次數1～3次，平均（1.17±0.48）次。兩組患者平均年齡、既往稽留流產次數、治療前子宮動脈血流參數（mPI、mRI、mS/D、子宮動脈舒張期血流頻譜消失或反向）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 兩組患者一般情況、治療前子宮動脈血流參數比較（±s）

表1 兩組患者一般情況、治療前子宮動脈血流參數比較（±s）

注：mPI為左右兩側平均搏動指數，mRI為左右兩側平均血流阻力指數，mS/D為左右兩側平均收縮期峰值/舒張末期流速

組別年齡（歲）稽留流產次數（次）mPImRImS/D觀察組（n=59）30.47±4.121.20±0.642.50±0.490.85±0.537.70±2.52對照組（n=48）32.06±5.721.17±0.482.45±0.410.85±0.397.77±2.19 P值0.1100.7410.6000.8710.886

2.2 兩組患者妊娠結局比較 隨訪患者的妊娠結局發現，觀察組的流產率低于對照組，分娩活產率高于對照組，兩組差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者的早產率差異無統計學意義（P＞0.05），兩組患者均無新生兒畸形（表2）。觀察組出現2例患者分別因21-三體、法洛四聯癥胎兒發育異常而中期引產。

表2 兩組患者妊娠結局比較［n（%）］

2.3 兩組患者治療前后子宮動脈舒張期血流頻譜消失或反向比較 觀察組的子宮動脈舒張期血流頻譜消失或反向在治療后明顯減少，差異有統計學意義（P=0.029）（見表3）。

表3 兩組患者治療前后子宮動脈舒張期血流頻譜消失或反向比較［n/n（%）］

2.4 不良反應比較 觀察組患者出現4例注射部位皮膚瘀斑，但凝血功能及血小板并未出現明顯異常。兩組患者均未出現明顯的皮疹、胃腸道反應等不良反應。

3 討論

本研究首次對早孕期妊娠丟失的孕婦開展了子宮動脈血流的評估和干預，結果顯示，早孕期子宮動脈血流阻力增高患者在孕早期予LMWH+LDA抗凝治療可減少子宮動脈舒張期血流頻譜消失或反向發生率，改善子宮動脈血流高阻力狀態。更重要的是，觀察組的流產率明顯低于對照組，說明LDA+LMWH抗凝治療可以降低再次流產發生率，增加活產率。本研究的結果對于流產患者的診治具有重要的指導意義。

根據目前國內外臨床研究報道，子宮動脈血流異常與復發性流產、妊娠期高血壓、胎兒生長受限等不良妊娠結局和妊娠并發癥密切相關［6］。由此可推論子宮動脈血流異常可能是導致孕早期流產的重要因素之一，有效地改善子宮動脈血流狀態可改善患者的妊娠結局［7］。孕早期子宮動脈多普勒超聲是監測子宮胎盤灌注的可靠、安全的方法［8］。

LDA、LMWH作為常見、安全的抗血栓和抗凝藥物，已被廣泛用于治療復發性流產的血栓前狀態。LDA可阻斷花生四烯酸轉化為血栓烷抑制血管的收縮降低子宮動脈阻力，同時抑制血小板聚集預防微血栓形成，改善胎盤循環［9］。LMWH通過其抗凝作用改善血液高凝狀態、減少微血栓從而改善局部微循環血流、降低子宮動脈阻力、增加子宮血流灌注［10］。有研究報道顯示，LMWH聯合LDA能改善復發性流產患者的妊娠結局，但不會增加不良反應風險［11］。本研究結果證實，LMWH聯合LDA抗凝治療方案可有效改善子宮動脈血流灌注，降低復發性流產患者早孕期流產風險。

綜上所述，有早期妊娠丟失史的孕婦可采取以下策略改善其妊娠結局：在早孕期及時篩查子宮動脈血流阻力情況，對血流阻力增高的患者采用LMWH聯合LDA治療，可降低子宮動脈血流高阻力狀態，降低流產率，提升活產率。本研究是單中心小樣本隨機對照研究，結論存在一定的局限性，尚需進行多中心、大樣本的臨床隨機對照研究進一步證實。