宜昌市60例發熱伴血小板減少綜合征患者的臨床特征及疾病進程轉折的危險因素

翟世慧 羅春華

發熱伴血小板減少癥綜合征(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome,SFTS)是由發熱伴血小板減少綜合征病毒(Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus,SFTSV)感染所引起的一種急性傳染病。SFTSV有多種傳播途徑,目前認為其主要傳播途徑為經蜱蟲叮咬傳播,此外也可通過人與人密切接觸傳播[1]。2011-2021年,我國SFTS年均發病率為0.125/10萬,總體發病率呈上升趨勢;年均病死率為5.11%,總體病死率呈平穩趨勢,部分省年均病死率高達11.27%[2]。SFTS臨床表現復雜,主要有發熱、白細胞減少、血小板減少和惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統癥狀,以及精神狀態改變等神經系統癥狀,缺乏特異性[3],發病初期易被誤診為上呼吸道感染或消化系統疾病[4],且此病往往進展迅速,SFTSV可誘導機體產生細胞因子風暴、嚴重炎癥反應綜合征和凝血異常,導致多器官功能衰竭,重癥患者病死率高[5],因此能早期識別SFTS重癥患者尤為重要。

本研究通過觀察60例SFTS患者的臨床特征,對比SFTS重癥患者與非重癥患者的一般資料、臨床表現及相關實驗室生物標志物差異,分析患者的臨床特征及疾病進程轉折的獨立危險因素,為早期識別SFTS重癥患者提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組

收集2012-07-2023-04宜昌市中心人民醫院收治的60例SFTS患者作為研究對象,所有研究對象經宜昌市疾控中心實驗室檢測確診為SFTS或經外送二代測序技術(NGS)檢測SFTSV為陽性,診斷符合中華人民共和國衛生部發布的《發熱伴血小板減少綜合征防治指南(2010版)》[6]診斷標準。根據患者病情進展情況分為重癥組和非重癥組,重癥患者判斷標準:需同時滿足(1)體溫≥38℃,(2)血小板計數<75×109/L,(3)伴有明顯全身炎癥反應,(4)兩個及兩個以上臟器功能受損,(5)出現明顯凝血功能障礙。本研究取得醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集:收集患者一般資料、生命體征、臨床表現(癥狀和體征)及相關實驗室指標水平。相關實驗室指標包括:白細胞計數(WBC)、紅細胞計數(RBC)、血小板計數(PLT)、中性粒細胞計數(NEUT#)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、肌紅蛋白(MYO)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、血清乳酸(LAC)、血清尿素(UREA)、血清肌酐(CREA)、C-反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、降鈣素原(PCT)、白細胞介素-6(IL-6)。所有實驗室指標檢測時間為患者起病1周之內,采血前未進行輸血及抗病毒治療。

1.2.2 相關指標檢測方法:采用Sysmex XN-9000全自動血細胞分析儀檢測WBC、RBC、PLT、NEUT#;采用ALIFAX TEST-1血沉儀檢測ESR;采用STA-REVOLUTION全自動血凝分析儀檢測PT、APTT、FIB;肝腎功能和心肌酶檢查采用SIEMENS ADVIA 2400型全自動生化分析儀檢測CK、CK-MB、LDH、α-HBDH、MYO、ALT、AST、LAC、UREA、CREA;采用bioMerieux VIDAS 30全自動熒光免疫分析儀檢測PCT;采用Roche Cobas e411全自動電化學發光免疫分析儀檢測IL-6。所有試劑均采用儀器配套試劑。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 SFTS患者基本特征

60例SFTS患者中,男性40例(66.67%),女性20例(33.33%);年齡分布于39-78歲,其中39-40歲患者占比3.3%,41-50歲患者占比15.0%,51-60歲患者占比21.7%,61-70歲患者占比40.0%,70歲以上患者占比20.0%,平均年齡為(61.48±10.32)歲;起病時間主要分布于4-10月份,起病高峰期為7-8月份;居住地以山地、丘陵地帶的農村地區為主,占比85%,夷陵區14例,當陽市12例,遠安縣8例,長陽土家族自治縣6例,宜都市5例,點軍區3例,伍家崗區、西陵區、枝江市、秭歸縣、五峰土家族自治縣各2例,恩施土家族苗族自治州及興山縣各1例;9名患者起病前有農田工作史或野外活動史。

重癥組患者年齡高于非重癥組,差異具有統計學意義(P<0.01);兩組患者性別、起病季節及居住地構成比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 SFTS患者臨床表現

60例SFTS患者以全身中毒癥狀及消化系統癥狀為主,少數病例具有呼吸系統癥狀、出血癥狀、皮疹及淺表淋巴結腫大等表現。

如表2所示,重癥組SFTS患者出現意識障礙的比率明顯高于非重癥組,差異具有統計學意義(P<0.01),兩組間其它癥狀及體征差異無明顯統計學意義(P>0.05)。

表2 重癥組和非重癥組SFTS患者臨床表現比較

2.3 兩組實驗室相關指標水平比較

如表3所示,與非重癥組SFTS患者相比,重癥組患者APTT、PT、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平增高,PLT、FIB水平降低,差異均具有統計學意義(P<0.01);兩組患者之間其它指標水平差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 SFTS患者不同生物標志物差異

2.4 SFTS重癥患者的獨立危險因素

多因素Logistic回歸分析顯示,高水平APTT是SFTS患者疾病進程轉折的獨立危險因素。見表4。

表4 SFTS重癥患者的多因素Logistic回歸分析

2.5 APTT預測SFTS患者疾病進程轉折的ROC曲線分析

ROC曲線分析結果如表4及圖2所示,APTT預測SFTS患者進展為重癥的曲線下面積(AUC)為0.865(95%CI:0.768-0.963,P<0.001),約登指數為0.694,這表明APTT對于預測SFTS患者疾病進程轉折具有較高的價值,當APTT=57.65s時具有最佳診斷效率,此時的靈敏度為75.9%,特異度為93.5%。

圖1 APTT對SFTS患者疾病進程轉折預測價值的ROC曲線

3 討 論

SFTS是一種新發傳染病,2009年于我國湖北省及河南省農村地區被發現并進行報道[7],其發病機制仍未完全明確。目前認為SFTSV感染可致患者淋巴細胞亞群比例失調[8]及血清中細胞因子水平異常升高[9],病情嚴重者機體內形成細胞因子風暴,從而引發廣泛的組織器官損傷[10],嚴重威脅患者生命健康。針對此病尚無特效藥物治療,目前一般應用利用利巴韋林等藥物進行對癥支持治療。

宜昌市SFTS病例發病時間集中在4-10月份,發病人群平均年齡為(61.48±10.32)歲,多居住于山地、丘陵地帶的農村地區,起病前曾有農田、茶田工作史或野外活動史,故而更易接觸到蜱蟲,感染幾率更高;研究中僅有5名患者表示起病前有明確的蜱蟲叮咬史,可能與蜱蟲體積較小,叮咬人時不易被查覺有關。此研究結果與段青等[11]的研究結果基本一致。此外,研究表明SFTS重癥患者年齡明顯高于非重癥患者[12],亦與本研究結果一致。老年患者(年齡≥60歲)往往合并各種慢性疾病,抵抗力較低,因此在臨床診療過程中應警惕老年人感染SFTSV后發展為SFTS重癥患者的風險。

本研究共納入的60例SFTS患者中,所有患者的主要臨床表現包括全身癥狀、出血癥狀、神經系統癥狀、消化系統癥狀、呼吸系統癥狀及皮疹、淺表淋巴結腫大等體征,重癥組患者意識障礙的發生率高于非重癥患者(P<0.01),既往的研究中同樣提示重癥患者可有意識障礙表現[13-15]。因此臨床醫生在接診患者時若患者已出現意識障礙表現,應盡早給予重癥監護治療。

本研究發現,SFTS重癥組患者PLT、APTT、PT、FIB、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平高于非重癥組患者,PLT、FIB低于非重癥組患者(P<0.01)。韋雪敏等[16]的研究發現SFTS重癥患者的ALT、AST、CK、LDH等水平顯著高于非重癥組患者,PLT較非重癥組患者更低。張鴻雁等[17]的研究發現重癥組患者的ALT水平顯著更高,PLT水平更低。因此臨床醫師應注意動態監測這些指標,以便早期發現SFTS重癥患者,早期干預。多因素Logistic回歸分析提示高水平APTT是SFTS患者發展為重癥患者的獨立危險因素,ROC曲線分析結果表明APTT對于預測SFTS患者疾病進程轉折具有較高的價值,當SFTS患者APTT >57.65 s時,可預測為重癥患者,應收入感染重癥監護病房(ICU)盡早給予相應治療,以免延誤治療導致不良預后的發生。

APTT是內源凝血系統常用且較靈敏的篩查指標之一,反映血漿中內源凝血系統(FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅧ)、共同途徑中纖維蛋白原、凝血酶原和FⅤ、FⅩ的水平。Wang等[15]研究提示高水平APTT是SFTS患者死亡結局的獨立危險因素,表明SFTSV引起的凝血障礙可能與疾病嚴重程度有關;Song等[18]研究發現,SFTS患者APTT延長時間與血清病毒載量存在弱相關性;徐玲等[19]研究表明SFTS患者存在凝血功能異常,主要表現為TT、APTT延長、D-二聚體水平升高,這種異常在死亡組患者更為顯著。目前關于SFTS患者APTT延長的機制尚不清楚,Mizoe等[20]提出FⅪ缺乏可能是SFTS患者僅APTT延長的原因。孫娜等[21]認為凝血相關指標(APTT、TT、INR及D-二聚體)和DIC評分均與血小板計數呈負相關,可能與SFTSV感染損傷內皮細胞,促進血小板聚集和Ⅻ因子激活,從而啟動內源性凝血系統,凝血因子和血小板均被大量消耗有關。

PLT在止血和血栓形成過程中起著十分重要的作用,SFTS患者PLT降低的機制可能是病毒感染機體后誘導凝血途徑激活從而大量消耗PLT,以及病毒粘附的血小板通過脾巨噬細胞被清除[22],因此血小板減少是SFTSV感染的重要指標。重癥SFTS患者包括重型及危重型,重型患者PLT常低于50×109/L,危重型常低于25×109/L,PLT水平越低往往提示疾病嚴重程度越高。SFTS重癥患者常累及多種臟器,導致相關臟器功能受損甚至衰竭。SFTSV侵犯心肌細胞時可引起病毒性心肌炎,引發心律失常,同時導致LDH、α-HBDH、CK、CK-MB等多種心肌酶異常升高;SFTS合并肝功能及腎功能損傷亦較為常見,與非重癥患者相比,重癥患者ALT、AST、UREA、CREA等指標升高更加明顯。

本研究尚存在一些不足之處:(1)本研究為回顧性研究,本身具有一定局限性,例如兩組患者肌紅蛋白檢測數據均有缺失值,以及對自動出院的患者未能進行及時隨訪等;(2)所有選入患者均來自湖北宜昌地區,存在一定地域限制;(3)研究樣本例數較少。在未來的研究中可通過大樣本、多地域的前瞻性研究,進一步完善研究結論。

綜上所述,SFTS患者年齡、意識障礙、PLT、APTT、PT、FIB、LDH、α-HBDH、CK、CK-MB、ALT、AST、UREA、CREA水平與病情發展密切相關,其疾病進程轉折的獨立危險因素為高水平APTT,當SFTS患者APTT >57.65s時,應收入感染重癥監護病房,早期發現并積極處理并發癥,通過及時有效的干預改善患者預后。