抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平與抑郁癥狀和認知水平的相關性研究

王明慧 董 楠

抑郁癥是精神疾病的常見疾病之一,因為其高復發率和高死亡率給社會經濟帶來重大負擔[1]。抑郁癥的病理機制至今尚未研究透徹,此前研究表明神經炎癥在抑郁癥的病理生理過程中扮演重要角色,大腦小膠質細胞的激活是神經炎癥的主要特征[2]。

同型半胱氨酸(HCY)是一種來自蛋氨酸的含巰基氨基酸的中間體,是半胱氨酸和蛋氨酸交叉的關鍵產物[3],HCY參與大腦神經炎癥性疾病的產生以及認知功能的改變[4]。有研究認為機體HCY水平升高可能是由于遺傳因素或維生素B12和葉酸缺乏,大多關于HCY的研究都集中在血管相關疾病上,最近的研究發現高HCY血癥是阿爾茨海默癥、癲癇等神經疾病的影響因素[5]。HCY具有神經毒性,可廣泛影響大腦的神經元活性和神經遞質的產生與釋放[6]。同時,HCY可能會影響小膠質細胞的增殖,進一步通過小膠質細胞介導神經炎癥,以此產生神經毒性[7]。另外HCY還可以通過影響血腦屏障的通透性,促進外周炎性因子進入中樞,進一步激活小膠質細胞,引發中樞系統的神經炎癥[8]。這可能是HCY影響抑郁癥病理生理過程的一部分。本研究觀察了抑郁癥患者血清HCY水平與患者抑郁癥狀認知狀況的相關性,為HCY在抑郁癥中的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

納入2021-09-2022-09于本院首次確診為抑郁癥的患者125例(抑郁癥組),男76例,女49例,年齡29歲-38歲,平均(33.07±3.31)歲。所有患者均符合抑郁癥的臨床診斷標準[9]。選取本院體檢中心同期體檢無精神疾病和重大疾病的102例體檢者作為對照組,其中男58例,女44例,年齡29歲-36歲,平均(32.93±3.15)歲。兩組性別、年齡差異無統計學意義,具有可比性。抑郁組排除標準:(1)患有嚴重的軀體疾病;(2)精神藥物服用史;(3)有其它的精神疾病,如躁狂癥、精神分裂癥等;(4)患有高血壓、糖尿病等慢性疾病。對照組納入標準:(1)無精神疾病史;(2)無任何慢性疾病如高血壓;(3)無任何重大疾病史如腦出血。

1.2 抑郁評價和認知功能評分

采用24-項漢密爾頓抑郁量表[10](Hamilton Depression Scale,HAMD-24 Item)評估抑郁癥狀的嚴重程度,總分超過35分為嚴重抑郁;超過20分為輕、中度抑郁;小于8分為無抑郁。使用數字符號轉換測驗[11](Digit Symbol Substitution Text,DSST)評估研究對象認知功能,分數越高認知水平越高。

1.3 血清學指標檢測

于清晨采集所有受試者空腹肘靜脈血液5ml。靜置半小時后于室溫、3 000 r/min離心10min分離血清,保存在-80℃待測。使用Hitachi全自動生化分析儀(日立,日本)及其配套試劑檢測血清HCY(批號:552523)、總膽固醇(TC)(批號:552575)、甘油三酯(TG)(批號:574003)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(批號:555793)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(試劑批號:552770)以及高敏C反應蛋白(hs-CRP)(批號:553457)水平。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 抑郁組與對照組各相關指標水平比較

抑郁組血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP、HCY水平以及HAMD評分均顯著高于對照組,血清HDL-C水平和DSST評分低于對照組,差異均具有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 抑郁組與對照組各相關指標水平比較

2.2 抑郁癥患者血清HCY與其它指標的相關性分析

Pearson相關分析顯示,抑郁癥患者血清HCY水平與hs-CRP、TC、TG、LDL-C水平和HAMD評分呈正相關,與DSST評分呈負相關(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 抑郁組患者血清HCY與其它指標的相關性分析

3 討 論

血清HCY是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸與半胱氨酸的中間代謝產物[12]。正常情況下,血清HCY可經過葉酸、維生素B12參與甲硫氨酸合成,或經過維生素B6輔助因子生成半胱氨酸,故生理狀態下HCY通常維持在較低水平[13]。在大腦內,HCY可以通過激活N-D-天門冬氨酸受體與干擾海馬神經元DNA的修復過程,進而導致神經元凋亡[14]。其作用機制可能是:(1)HCY通過增加神經細胞鈣離子內流,促進線粒體的氧化應激,抑制DNA甲基化,從而加速了神經元的凋亡[15];(2)HCY通過增加神經元內α-突觸蛋白與Aβ沉積,促進路易小體的合成并介導神經元的損傷,從而加重認知的損害[16]。高HCY水平對抑郁癥患者海馬區神經元產生興奮性毒性作用,進而加重抑郁癥患者的抑郁癥狀。本研究發現抑郁組血清HCY水平顯著高于對照組,與以往研究結果相一致[17]。

HCY不僅影響腦血管的內皮功能,還會影響血腦屏障(BBB)[18]。BBB的內皮系統與血管系統不同,由于BBB的通透性受到中樞的嚴格控制,BBB的緊密性比外周的血管更容易遭受HCY的破壞。HCY不僅可引起BBB的內皮功能障礙,還會影響星形膠質細胞介導的神經信號傳導,是影響BBB障礙的關鍵物質[19]。神經炎癥是抑郁癥的病理生理機制的重要過程[20]。本研究發現抑郁癥患者HCY升高,且與外周血急性hs-CRP呈正相關。當BBB受到損壞后,外周炎性因子通過BBB進入中樞系統,激活海馬小膠質細胞,進而導致神經炎癥[21]。以上可以表明HCY在抑郁癥的病理生理過程中發揮了重要作用,通過破壞BBB的通透性,參與炎癥反應,導致外周炎性因子進入中樞導致神經炎癥。此前已有研究表明大腦內HCY可以誘導神經細胞氧化應激,增加小膠質細胞活化和神經炎癥,引起認知與思維障礙[22,23]。本文研究結果顯示,HCY與HAMD評分呈正相關,即HCY水平越高,患者抑郁癥狀越嚴重;HCY與DSST評分呈負相關,說明HCY水平越高,患者認知功能越差。

此外,本研究發現抑郁癥患者血清TC、TG、LDL-C水平升高,且HCY水平與血脂水平相關。研究發現TG可以穿過BBB,作用于下丘腦,并誘導瘦素和胰島素抵抗,促進大腦A-β蛋白的沉積,增加認知功能障礙的風險[24]。加上HCY可以破壞BBB的完整性,這可能會促進TG進入中樞系統,增加認知障礙的風險。而LDL-C水平升高被證實與ApoE4等位基因相關,而研究已經證實ApoE4等位基因與帕金森患者的認知障礙相關[25]。以上研究表明高水平的HCY與血脂異常會協同促進認知減退。故提示臨床,針對高水平HCY抑郁癥患者,可以通過降低HCY和調整血脂水平,減少患者認知功能減退的風險。

綜上,HCY對BBB的損壞及其自身的神經毒性,可促進海馬神經炎癥的發展,進而影響抑郁癥患者的抑郁癥狀以及認知水平。但是這些研究結果只能說明HCY與抑郁癥狀和認知功能之間存在相關性,卻不能說明其因果關系。需要前瞻性的臨床研究來證實二者更確切的關系。首次確診的抑郁癥患者可以通過血清HCY水平輔助判斷患者抑郁癥狀的嚴重程度和認知水平,為臨床醫生的診斷與治療帶來幫助。