HER-2在胃癌中的表達及臨床意義

姜晨霞 黃華

[摘 ? 要] ? 目的：分析人類表皮生長因子受體-２（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）在胃癌組織中的表達及其臨床意義。方法：收集手術切除的96例胃腺癌標本，進行病理組織學檢查，采用免疫組化法檢測胃癌組織中HER-2蛋白的表達。分析HER-2陽性表達與患者臨床病理特征的關系，繪制Kaplan-Meier生存曲線，分析HER-2表達與患者總生存期的關系。結果：HER-2蛋白陽性48例，其中（1+）20例，（2+）20例，（3+）8例。HER-2陽性表達與不同病變部位、有無遠處轉移有關（P<0.05），而與患者性別、年齡、腫瘤大小、病理類型、分化程度、有無復發、淋巴結轉移無關（P>0.05）。HER-2陽性患者總生存率低于陰性患者，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：HER-2蛋白表達與胃癌病變部位及遠處轉移相關，HER-2陽性患者總生存期較短。

[關鍵詞] ? 胃癌；人類表皮生長因子受體-２；免疫組化；臨床病理特征；生存期

[中圖分類號] ? R735.2 [文獻標志碼] ? A [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.03.006

Expression and significance of HER2 in gastric Carcinoma

JIANG Chenxia ， HUANG Hua

（Department of Pathology， Hospital Affiliated to Nantong University， Nantong 226001）

[Abstract] ? Objective： To investigate the expression of HER2 （human epidermal growth factor receptor-2， HER2） in gastric carcinoma and its clinical significance. Methods： A total of 96 gastric cancer samples were collected and examined by pathologic histology. The expression of HER2 protein was detected by immunohistochemistry. The relationship between HER2 positive expression and the clinicopathological features of patients was analyzed. The Kaplan-Meier survival curve was plotted， and the relationship between HER2 expression and the overall survival was analyzed. Results： There were 48 cases positive for HER2 protein， including 20 cases （1+）， 20 cases （2+） and 8 cases （3+）. Positive expression of HER2 was related to different lesion sites and distant metastasis （P<0.05）， but not with gender， age， tumor size， pathological type， degree of differentiation， recurrence and lymph node metastasis （P>0.05）. The overall survival of HER2-positive patients was lower than that of negative patients， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusions： HER2 protein expression was correlated with the location of gastric cancer lesions and distant metastases， and the overall survival of HER2-positive patients was shorter.

[Key words] ? gastric carcinoma; human epidermal growth factor receptor-2; immunohistochemistry; clinical and pathological characteristics; lifetime

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中以腺癌最多見。患者早期一般無明顯不適，出現癥狀時多為中晚期。免疫標記物檢測以及分子病理技術在腫瘤輔助診斷及指導治療方面具有重要意義。研究表明人類表皮生長因子受體-２（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）蛋白在多種惡性腫瘤中表達明顯增高，其表達水平與腫瘤惡性程度有關。本文收集2016年1月—2018年12月在我院行胃癌根治切除術96例病理標本，采用免疫組化法檢測胃癌組織中HER-2蛋白的表達，分析HER-2蛋白表達與患者臨床病理特征及生存期的關系。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 胃腺癌患者96例，男性76例，女性20例；年齡35～83歲，平均62.4±9.2歲；腫瘤最大徑0.4～9 cm，平均3.9±1.9 cm；pTNM分期：Ⅰ+Ⅱ期53例，Ⅲ+Ⅳ期43例；腫瘤部位：胃食管結合部35例，胃體部34例，胃竇部27例；分化程度：高分化26例，中分化36例，低分化34例；淋巴結轉移50例，未轉移46例。所有患者術前未進行放療或化療，未發現有其他惡性腫瘤或嚴重慢性疾病史。隨防截止時間為2022年10月30日，隨訪期中25例復發，68例未復發，34例發生遠處轉移，59例未出現遠處轉移，3例失訪。

1.2 ? 實驗方法

1.2.1 ? 病理觀察：手術切除標本經10%福爾馬林固定、石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，顯微鏡下觀察腫瘤組織形態學特征。

1.2.2 ? 免疫組化檢測：采用EnVision二步法檢測組織中HER-2表達，HER-2試劑購自羅氏公司，試劑編號790-4493，克隆號4B5。蠟塊切片于60 ℃烤箱中烤片1 h，二甲苯脫蠟至水，PBS液沖洗3次；檸檬酸鹽修復液（pH 6.0）高溫高壓抗原修復，自然冷卻至室溫，PBS液沖洗3次；滴加50 μL 3%過氧化氫溶液以阻斷內源性過氧化物酶活性，室溫下孵育10 min，PBS液沖洗3次；滴加50 μL一抗，4 ℃過夜，PBS液沖洗3次；滴加50 μL Envision TM試劑（酶標抗鼠/兔復合物），室溫下孵育30 min，PBS液沖洗3次；DAB孵育2～3 min，PBS液沖洗，水洗；Harris蘇木素復染1～2 min，水洗；1%鹽酸酒精分化3 s，水洗；返藍液返藍20 s；梯度酒精脫水、二甲苯透明、中性樹膠封固。HER-2免疫組化判讀：采用修訂后Hercep Test評分標準，0：無反應或＜10%腫瘤細胞胞膜著色；1+：≥10%腫瘤細胞微弱胞膜著色或僅有部分胞膜著色；2+：≥10%腫瘤細胞呈弱到中等強度的胞膜著色；3+：≥10%腫瘤細胞基底側膜、側膜或完全性膜強著色。0記為陰性，1+為弱陽性，2+為可疑陽性，3+為陽性。

1.3 ? 統計學處理 ? 應用SPSS 27.0統計學軟件對數據進行分析。計數資料以頻數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 ? 結 ? ? ? 果

2.1 ? 病理觀察及免疫組化檢測結果 ? 腫瘤類型以潰瘍型居多，部分患者表現為淺表糜爛或淺表凹陷型。切面呈灰白色，質地脆至中等。高分化腺癌以分化好的管狀或乳頭狀腺體為特征，低分化腺癌呈現難以辨認的不規則腺體，中分化腺癌形態學介于高分化與低分化之間。免疫組化檢查結果HER-2蛋白陽性48例，其中（1+）20例，（2+）20例，（3+）8例。見圖1。

2.2 ? 胃癌組織HER-2表達與臨床病理參數的關系 ? HER-2陽性表達與不同病變部位、有無遠處轉移有關（P<0.05），而與患者性別、年齡、腫瘤大小、分化程度、病變部位、pTNM分期、有無復發、淋巴結轉移無關（P>0.05）。見表1。

2.3 ? HER-2表達與患者生存率的關系 ? Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，HER-2陽性患者總生存率低于陰性患者，差異有統計學意義（P<0.05）。見圖2。

3 ? 討 ? ? ?論

1986年SAKAI等[1]首次報道HER-2蛋白在胃癌中過表達。AOYAMA等[2]研究表明，HER-2過表達與胃癌分化程度、Lauren分型、淋巴結轉移、靜脈浸潤及淋巴管浸潤有關，與腫瘤大小、浸潤深度及腫瘤分期無關。裴波等[3]研究發現HER-2表達與淋巴結轉移及發病年齡有關。劉晨旭等[4]研究發現，胃癌患者HER-2陽性表達與性別、分化程度、Lauren分型相關。楊金鳳等[5]發現胃癌原發灶中HER-2蛋白表達與TNM分期、浸潤深度及淋巴結轉移有關，且與轉移灶中HER-2蛋白表達具有較高的一致性。然而，也有學者報道HER-2表達與胃癌臨床病理參數之間無明顯相關性。各家研究結論不同的原因可能與地區差異、患者個體差異、腫瘤分期、樣本量、檢測方法以及判定標準等有關。

本研究結果顯示，HER-2陽性表達與胃癌病變部位、有無遠處轉移有關，胃食管結合部HER-2陽性率61.1%，胃體部陽性率61.5%，均明顯高于胃竇部的29.4%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。有遠處轉移胃癌HER-2陽性率64.2%，高于無遠處轉移的38.8%，差異有統計學意義（P＜0.05）。生存曲線分析顯示，HER-2陽性患者總生存期低于陰性患者，差異有統計學意義（P<0.05），與既往研究相似[6-7]，說明HER-2基因可能加速腫瘤的進展與轉移。

早期胃癌治療主要以手術切除為主，對于晚期或已發生轉移的胃癌患者可采取以全身抗腫瘤藥物治療為主的綜合治療及全程多方位管理。有研究發現胃癌組織中HER-2陰性患者可從術后輔助放化療中獲益，而HER-2陽性患者則不能獲益[8-9]，可能與HER-2陽性胃癌對傳統化療方案不敏感有關。近年來免疫治療、靶向治療已成為腫瘤治療的熱點。2021版中國臨床腫瘤學會胃癌診療指南[10]指出，所有病理診斷為胃或食管胃交界腺癌的患者均應行HER-2評估，這是選擇抗HER-2靶向治療的依據。在HER-2陰性晚期胃癌、程序性死亡配體-1（program-cell death-igand 1，PD-L1）綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥5分患者一線治療方案中Ⅰ級推薦增加化療聯合納武利尤單抗，在HER-2陰性晚期胃癌、PD-L1 CPS≥1分患者一線治療方案中Ⅲ級推薦增加帕博麗珠單抗單藥，在晚期dMMR/MSI-H人群二線治療方案中Ⅱ級推薦增加帕博麗珠單抗單藥，對于HER-2陽性晚期胃癌患者Ⅰ級推薦使用曲妥珠單抗聯合化療。

綜上所述，本研究發現HER-2在胃癌組織中表達增高，且與發病部位、遠處轉移以及不良預后相關，可用于判斷胃癌患者預后以及指導分子靶向治療，值得進一步深入研究。

[參考文獻]

[1] SAKAI K，MORI S，KAWAMOTO T，et al. Expression of epidermal growth factor receptors on normal human gastric epithelia and gastric carcinomas［J］. J Natl Cancer Inst，1986，

77（5）：1047-1052.

[2] AOYAMA T，HAYASHI T，FUJIKAWA H，et al. Clinical significance of the human epidermal growth factor receptor 2（HER2） in patients with recurrent gastric cancer who received S-1 adjuvant chemotherapy［J］. Gan To Kagaku Ryoho，2013，40（12）：1647-1649.

[3] 裴波，寸英麗，查勇，等. 胃癌組織HER-2表達預后意義分析［J］. 中華腫瘤防治雜志，2015，22（5）：359-362，367.

[4] 劉晨旭，秦艷茹，常志偉. 胃癌患者HER2表達狀態的影響因素分析［J］. 河南醫學研究，2021，30（32）：5982-5986.

[5] 楊金鳳，江軍，王秋生，等. 胃癌原發灶和淋巴結轉移灶HER2表達的臨床意義［J］. 實用癌癥雜志，2017，32（10）：1570-1573.

[6] 李杭隆，李科研，張莎莎，等. 多靶點藥物治療人表皮生長因子受體2陽性胃癌研究進展［J］. 中華實用診斷與治療雜志，2021，35（11）：1096-1099.

[7] 王青，楊覓，陳敏敏. HER2表達及腫瘤標志物水平與老年胃癌患者預后的關系［J］. 國際老年醫學雜志，2022，43（5）：525-529.

[8] GORDONM A，GUNDACKERH M，BENEDETTI J，et al. Assessment of HER2 gene amplification in adenocarcinomas of the stomach or gastroesophageal junction in the INT-0116/SWOG9008 clinical trial［J］. Ann Oncol，2013，24（7）：1754-1761.

[9] PARKJ S，RHAS Y，CHUNGH C，et al. Clinicopathological features and prognostic significance of HER2 expression in gastric cancer［J］. Oncology，2015，88（3）：147-156.

[10] WANGF H，ZHANGX T，LIY F，et al. The Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO）：clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastriccancer，2021［J］. Cancer Commun （Lond），2021，41（8）：747-795.

[收稿日期] 2022-12-29

（本文編輯 ? 趙喜）