達比加群酯，引領抗凝2.0時代

李中東 朱玲萃

房顫是一種常見的持續性心律失常，其最大危害是死亡，其次是出現卒中、心力衰竭、認知功能障礙和癡呆等，此類并發癥也會嚴重影響患者的自理能力和生活質量。抗凝治療是目前預防和減少房顫相關卒中等病變的有效手段。其中，達比加群酯是較為常用的藥物之一。

房顫是因為心房異位電起源及傳導引起的一種快速性心律失常，可引發血栓栓塞和心功能降低等問題，發病率隨年齡增長而上升。流行病學調查顯示，2003年我國35～85歲人群中房顫患病率為0.61%，2012-2015年35歲以上人群房顫患病率為0.71%。2014-2016年我國45歲以上人群房顫患病率男女分別為1.9%和1.7%。在75歲以上人群中，男女患病率分別為5.4%和4.9%。根據研究并結合人口普查數據，估計我國約有1200萬房顫患者。

房顫來襲，抗凝啟動有講究

房顫發作癥狀因人而異，臨床表現多見心悸、胸悶、氣短、乏力等。與普通人相比，房顫患者的死亡風險可增加2倍，卒中風險增加5倍，癡呆風險增加1.5倍，20%～30%房顫患者合并有心衰，60%以上患者有不同程度的癥狀，16.5%伴有嚴重或致殘性癥狀。房顫引發的并發癥，嚴重影響患者自理能力和生活質量。房顫引起的缺血性腦卒中，病死率致殘率都較高。

房顫發作時，血液在心房內淤滯，此時各種止血成分在沉積中被激活，極易因凝血形成血栓。這種血栓不牢固，一旦脫落、前行，就可能堵住其他血管造成栓塞。口服抗凝藥物能有效預防房顫患者血栓形成。目前針對房顫的治療主要有控制心率、轉復竇性節律和抗凝治療，而永久性房顫需要長期接受抗凝治療。

那么，房顫患者發生卒中后，該何時啟動抗凝呢？因早期啟動抗凝或可增加腦出血風險或導致出血轉化，慎重的臨床醫生在啟動抗凝時間上會有延遲。根據2014年我國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南，有心房顫動的缺血性腦卒中或短暫腦缺血發作患者，應根據缺血嚴重程度和出血轉化的風險，選擇合適抗凝時機。建議在出現神經功能癥狀14天內給予抗凝治療預防腦卒中復發；對于出血風險高者，應適當延長抗凝時機。啟動抗凝時，推薦使用華法林口服抗凝治療，也可選用達比加群酯、利伐沙班等新型口服抗凝劑，選擇何種藥物應考慮個體化因素。

對于房顫需要復律的患者，目前的觀點是“前三后四”方案。即當房顫持續時間≥48小時，心臟復律前應常規抗凝治療3周，可選擇新型口服抗凝藥或低分子肝素聯合華法林的方案。患者恢復正常竇性心律后，仍需4周短期抗凝。此后是否需抗凝，應根據CHA2DS2-VASc風險評分決定，當男性評分≥2分，女性≥3分時，推薦使用口服抗凝藥物，中高危患者應長期抗凝。

口服抗凝，新老藥物有優劣

房顫可分為瓣膜性房顫和非瓣膜性房顫。瓣膜性房顫是指機械瓣置換術后或二尖瓣中至重度狹窄的房顫，其他房顫為非瓣膜性房顫。瓣膜性房顫使用維生素K拮抗劑即華法林抗凝明確有效。而非瓣膜性房顫可選擇華法林或新型口服抗凝藥（NOACs），首選為后者。

口服華法林抗凝具有治療窗窄、個體差異大、起效失效慢、半衰期長、藥物相互作用多、飲食禁忌多、血藥濃度受影響因素多（遺傳、合并疾病、藥物和食物等）、需要常規抗凝監測和劑量調整等特點。用藥時，應加強患者教育和隨訪及國際標準化比值（INR）監測。一般在INR值穩定前1周監測1次，穩定后4周監測1次。老年患者合并疾病或合用藥多，華法林清除減少，應增加監測頻率。推薦華法林初始劑量為1～3毫克，一日1次，并根據INR值（目標2～3）調整劑量，要求INR在治療范圍內的時間>70%。

新型口服抗凝藥有達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班。它們具有日常飲食禁忌少、服用劑量固定、起效快、藥物相互作用少、不需定期監測等特點。使用前應評估患者抗凝治療的適應證和禁忌證，檢查血常規和肌酐清除率，據此選擇藥物種類和劑量。此類藥物禁用于嚴重肝腎功能不全患者、合并機械人工瓣膜或中重度二尖瓣狹窄的房顫患者。選用前，針對其藥物代謝特點，并考慮其生物利用度、代謝途徑、藥物相互作用、消除半衰期及是否存在拮抗劑等因素。用藥后，無需常規監測凝血功能，但需定期復查肌酐清除率，當肌酐清除率<60 ml/min需密切監測。腎功能有變化時，應及時調整抗凝藥劑量或種類。需監測重要的藥物相互作用，避免合用決奈達隆、利福平、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑和地塞米松等藥物。與抗心律失常藥物合用時，應注意其對抗凝藥血藥濃度影響，注意合理的藥物選擇及劑量調整。

達比加群酯，開啟抗凝新時代

以達比加群酯為首的新型口服抗凝藥的應用，改變了華法林抗凝治療的舊格局，房顫患者抗凝率顯著提高，卒中風險不斷降低。如果說，口服抗凝藥物的誕生是房顫抗凝治療的開端，華法林為房顫患者預防卒中提供了必要保護，代表抗凝的1.0時代。那么，達比加群酯是首個非維生素K 拮抗劑新型口服抗凝藥，它克服了華法林的許多局限和不足，同樣有效但出血風險顯著低于華法林。可以說，達比加群酯引領了口服抗凝的新趨勢，把抗凝治療帶入一個全新的2.0時代。

達比加群酯口服后，通過酯酶水解，它迅速且完全轉化為活性成分達比加群。口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約6.5%，進食不會影響達比加群酯的生物利用度，但使達比加群達峰時間延后2小時。達比加群主要以原型經尿液清除。

達比加群酯的適應證為，預防成人非瓣性房顫患者的卒中和全身性栓塞，治療深靜脈血栓形成或預防其復發，治療肺栓塞或預防復發。口服給藥，成人推薦日劑量為300毫克，即一次150毫克，一日2次。餐食或餐后服用均可，服用時勿打開膠囊，整粒吞服。不過，該藥對特殊人群的用藥有不同要求，有出血風險者（如年齡≥75歲；中度腎功能不全；接受強效P-糖蛋白抑制劑聯合治療，之前曾發生胃腸道出血者），建議日劑量為220毫克，即一次110毫克，一日2次；不推薦用于肌酐清除率<30ml/min的重度腎功能不全者，輕、中度腎功能不全者無需調整劑量；≥80歲患者，建議日劑量為220毫克，即一次110毫克，一日2次。

漏服藥物，若距離下次服藥時間大于6小時，則可以補服本次漏服的劑量；如果距離下次服藥時間不到6小時，就不必補服。需強調，不可為了彌補漏服的劑量而一次服用2倍劑量的藥物，否則會增加意外出血的風險。

若不慎過量服用達比加群酯膠囊，建議及時到醫院就診，通過凝血檢查，判斷出血風險。因為校準定量檢查或重復性校準定量檢查可預測達到特定達比加群濃度的時間。如果出現過度抗凝，甚至發生出血并發癥，要考慮終止抗凝治療，查找出血來源，并維持適度利尿，以促進達比加群排泄。發生大出血，當主診醫生認為需要快速逆轉抗凝時，可使用依達賽珠單抗注射液以拮抗達比加群酯藥效。

安全可控，用藥仍不能隨意

在眾多研究中，達比加群酯均顯示出良好的療效和安全性優勢。美國食品藥品監督管理局（FDA）對超過134000例患者的獨立分析顯示，達比加群酯在減少出血性卒中、腦出血、大出血、心梗、死亡等方面，均較華法林顯示出不同程度的安全性優勢。而達比加群酯特異性逆轉劑依達賽珠單抗是抗凝治療中的新突破，為達比加群酯的臨床廣泛應用再添安全保障，這意味著它的安全性和抗凝效應均具可控性。

即便這樣，達比加群酯的用藥仍不可隨意。服藥后，最常見的不良反應是出血。輕微的出血有牙齦出血、鼻出血、月經增多、皮膚淤斑等，此時可繼續服藥；嚴重的出血有嘔血、便血、小便紅色等，此時應立即停藥并及時就醫。大約16.6%接受卒中和全身性栓塞預防治療的房顫患者，14.4%接受急性深靜脈血栓形成/肺栓塞治療的患者發生不同程度的出血。而在復發性深靜脈血栓形成、肺栓塞試驗中，有19.4%和10.5%的患者發生了出血，大出血的發生率約為3%。

因此在啟動抗凝治療時，應對潛在出血風險進行評估。HAS-BLED出血評分是應用最廣泛的出血風險預測模型，評分≥3分時提示高出血風險。即使出血評分高的患者仍可從抗凝治療中明顯獲益。出血評分高，提示應對患者加強監測和隨訪，但不是使用抗凝藥的禁忌。

要安全使用達比加群酯，臨床注意事項主要有以下幾點：

1.妊娠和哺乳期婦女禁用；重度腎功能不全者禁用；顯著的活動性出血，有大出血顯著風險者禁用。

2.服用時，應吞服完整的膠囊。因為直接服用膠囊中的顆粒時，口服生物利用度大幅升高，可達75%，可能導致出血風險增加。

3.在用藥過程中，應定期對腎功能進行評估。

4.服用本藥期間，應避免合用任何其他抗凝藥物。

5.達比加群酯是外轉運體P-糖蛋白的底物，與強效P-糖蛋白抑制劑合用應注意相互作用導致的不良影響。禁止與環孢素、伊曲康唑、他克莫司、決奈達隆等抑制劑合用，以避免出血風險。與胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等抑制劑合用會導致達比加群酯濃度升高，合用應謹慎或減低劑量，并注意監測。而與利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、貫葉連翹等P-糖蛋白誘導劑合用，會降低達比加群酯血藥濃度，應避免聯用。

抗凝治療，遵醫囑規律用藥

目前，達比加群酯是直接凝血酶抑制劑中，唯一可以口服的一種藥物。作為前藥，達比加群酯經酶解后，完全轉化成血漿中的活性成分達比加群。達比加群是強效、競爭性、可逆性、直接凝血酶抑制劑。由于在凝血級聯反應中，凝血酶（絲氨酸蛋白酶）使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，抑制凝血酶可預防血栓形成。達比加群還可抑制游離凝血酶、與纖維蛋白結合的凝血酶和凝血酶誘導的血小板聚集。

而利伐沙班、阿哌沙班等則是口服直接因子Xa抑制劑。利伐沙班并不抑制凝血酶原，也不影響血小板，通過直接抑制因子Xa，可以中斷凝血級聯反應的內源性和外源性途徑，進而抑制凝血酶原的產生和血栓形成。利伐沙班也是競爭性、可逆性的抑制劑，停用后，一旦體內藥物代謝消除，因子Xa的活性就能恢復，無需等待新的因子Xa生成。

兩者推薦日劑量不同，達比加群酯標準日劑量一次150毫克，一日2次；年齡≥80歲、合用維拉帕米、出血風險高、CrCl（肌酐清除率）30～50 ml/min的患者推薦口服達比加群酯一次110毫克，一日2次。而利伐沙班標準日劑量一次20毫克，一日1次；當CrCl為15～50 ml/ min時，低劑量服用一次15 毫克，一日1次。

下面2個表格總結了達比加群酯和利伐沙班的不同特點，以及抗心律失常藥物對其抗凝作用的不同影響。

在與華法林的臨床對比研究中，達比加群酯和利伐沙班在預防卒中和全身性栓塞方面的益處都被證實其具有更高的安全性和療效。與華法林相比，達比加群酯和利伐沙班皆減少顱內出血的風險，且不增加致命性出血風險。但是，與華法林相比，達比加群酯和利伐沙班均有增加消化道出血的風險，但這種情況主要出現在≥75歲患者中，開始用藥后的前3～6個月。

最后，需要提醒服用抗凝藥物的患者，抗凝用藥需在醫生指導下使用，不要隨意選擇或更換藥物；要遵醫囑用藥，每天按時服藥，不可隨意停藥；要遵循用藥注意事項，以免發生不良后果。