睡眠時間對慢性腎臟病的影響及其機制的研究進展▲

陳澤平 馬華林

暨南大學第二臨床醫學院,廣東省深圳市 518000

【提要】 慢性腎臟病(CKD)正在成為全球主要的公共衛生問題,其帶來的社會和經濟負擔是巨大的。近年來,越多越多的文獻分析了睡眠時間與CKD之間的關聯,但得到的結果并不完全一致。本文結合相關文獻資料,對過短或過長的睡眠時間對腎臟疾病的不利影響及其可能機制進行綜述。

慢性腎臟病(chronic kidney disease ,CKD)正在成為全球主要的公共衛生問題。在30歲以上的人群中,CKD的中位患病率為7.2%,在64歲以上的人群中,各國的CKD患病率多在23.4%到35.8%之間[1]。CKD帶來的社會和經濟負擔是巨大的,不僅包括昂貴的腎臟替代治療,還包括更差的生活質量與更高的心血管事件發生率、死亡率、全因死亡率[2-4]。因此,確定新的預防策略對于降低CKD風險及其心血管疾病的發病率和死亡率至關重要。

近幾十年來,越來越多的證據表明,睡眠時間是影響代謝健康的危險因素。根據美國國家睡眠基金會推薦的睡眠時間,成年人的正常睡眠時間為7～9 h,老年人的正常睡眠時間為7～8 h[5]。流行病學證據表明,過短或過長的睡眠時間可對機體產生不利影響,導致多種疾病,包括肥胖、糖尿病、高血壓、心血管疾病等[6-11]。至于睡眠時間與CKD之間的關聯,睡眠時間縮短對腎臟的不利影響更為明確,多數研究已證實短睡眠時間與蛋白尿[12]、低估算腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate, eGFR)[13]、CKD、終末期腎臟病(end-stage renal disease,ESRD )[14]相關。而睡眠時間延長與CKD之間的關聯并不明確,有研究認為睡眠時間延長與低eGFR[15]或CKD[16]的高患病率有關,也有部分研究提出了不同意見,認為兩者之間沒有關聯[13,17]。因此,本綜述主要通過檢索大量相關的文獻,探討睡眠時間對CKD的影響,并總結歸納兩者之間的可能機制,以此推斷是否可通過改善睡眠時間來降低人群中CKD的發病率和死亡率。

1 睡眠時間對CKD的影響

改善全球腎臟病預后組織指南指出,在反映腎功能的指標中,低腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)和白蛋白尿是腎臟損害的標志,尿白蛋白水平升高可獨立預測一般人群的腎功能損害的進展[18-19]。目前的研究多用這兩項指標來反映腎功能,并通過直接研究睡眠時間與CKD/ESRD的發病率的關聯性來驗證不恰當的睡眠時間是否對腎臟造成不良影響。

1.1 睡眠時間與蛋白尿 尿蛋白有定量和定性兩種檢測方法,不同的檢測方法可對最終的結果產生不同的影響。應用定性法檢測尿蛋白(將蛋白尿定義為通過試紙法測得的尿蛋白≥1+)的研究結果表明[20-22],睡眠時間縮短的研究對象有更高的蛋白尿風險,并獨立于其他危險因素,但在睡眠時間延長的研究對象中,并未觀察到此類不良后果。應用定量法檢測尿蛋白[將蛋白尿定義為尿白蛋白/肌酐比值(urine albumin creatine ratio,UACR)≥30 mg/g]的研究結果表明[12,23-25],睡眠時間過短或過長均會導致更高的蛋白尿風險,睡眠時間與UACR之間存在U形關聯,見表1。

表1 睡眠時間與UACR呈U形關聯

定性法(如試紙法)只能檢測白蛋白,靈敏度不足以檢測其他蛋白質,如本周蛋白、球蛋白等。當尿試紙條出現1+陽性時,尿白蛋白的排出量大于300 mg/L,已達到臨床白蛋白尿水平,這樣的靈敏度無法檢測出早期腎損傷[26]。該檢測方法在很大程度上取決于尿液中的蛋白質濃度,并不能反映蛋白質的排泄率,當尿量多且尿液稀釋時可能會出現假陰性結果,而當尿量少且尿液濃縮時可能會出現假陽性結果[27]。現在多推薦使用UACR進行尿蛋白的評估,其能發現尿蛋白處于微量白蛋白尿的階段(即30～300 mg/g之間),能更好地反映早期腎損傷。

1.2 睡眠時間與GFR和eGFR 睡眠時間縮短可導致eGFR更快地下降。一項對4 238名美國護士進行的健康研究(前瞻性隊列研究)[13]的結果顯示,與每晚睡眠時間7～8 h的參與者相比,每晚睡眠時間6 h、5 h或更短時間的參與者腎功能快速下降的風險更大,不同睡眠時間的參與者eGFR下降的速度分別為1.2 mL/(min·1.73 m2·年)(睡眠時間不超過5 h)、0.9 mL/(min·1.73 m2·年)(睡眠時間6 h)、0.8 mL/(min·1.73 m2·年)(睡眠時間7～8 h)、0.8 mL/(min·1.73 m2·年)(睡眠時間超過9 h)。另一項CKD患者的前瞻性隊列研究也報告了相同的結果[28]。但兩項研究均存在著明顯的局限性,即研究的主體是某一特定的群體(護士或CKD患者),在反映總人群睡眠時間與GFR的關系方面缺乏一定的代表性。另外,更多研究指出過短或過長的睡眠時間均可導致GFR增加,即腎小球超濾,提示腎臟不良結局[25, 29-31]。體內存在過多的蛋白質,腎小球排泄超負荷蛋白質會增加GFR,這種能力稱為腎功能儲備;腎功能儲備的丟失是CKD的特征,因為無法通過繼續增加GFR來應對蛋白質超負荷,最終導致CKD的進展[32-33]。一般情況下,GFR會隨正常衰老而不可避免地下降,通常在30～40歲之后開始下降,50～60歲后下降速度可能會加快。這種下降似乎是細胞和器官衰老的正常生理過程的一部分[34]。為了排除年齡因素導致的生理性GFR下降或合并基礎腎功能不全的參與者對結果產生混雜影響, Ye等[12]將全部參與者分成兩組:正常eGFR組[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]和低eGFR組[eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)]。在正常eGFR組中,eGFR值與睡眠時間呈U形關聯,與睡眠時間7～8 h的參考組相比,睡眠時間過長或過短均可導致腎小球超濾;在低eGFR組中,eGFR值與睡眠時間呈N形關系,eGFR值在7～8 h人群位于最高值,過長或過短的睡眠時間均會導致eGFR值的下降。這表明短睡眠時間和長睡眠時間都對腎功能有不良影響,對健康個體最初表現為腎小球超濾,對合并腎損傷的個體則表現為腎功能進行性下降。

1.3 睡眠時間與CKD風險 多數研究表明,與標準睡眠時間相比(多為7～8 h),過長或過短睡眠時間的參與者有著更高的CKD風險(如表2)[14, 35-39]。一篇分析了8項相關研究的薈萃分析結果也表明睡眠時間與CKD風險表現為U形關聯,睡眠≤6 h/晚和≥8 h/晚的個體患CKD風險調整后的OR值分別為1.13(95%CI,1.02～1.25;I2=29%)和1.14(95%CI,1.07～1.22;I2=0%)[38]。另外,學者Park等[14]通過孟德爾隨機化研究證實了睡眠時間縮短與腎功能下降之間存在因果關系。但關于睡眠時間與CKD風險之間的關聯,還有其他不同的結果: Guo 等[17-18]的研究表明,睡眠時間較短的個體有更高的CKD風險,而睡眠時間延長與CKD之間無顯著關聯;而Kim等[16,24]的研究表明CKD的較高患病率僅與更長的睡眠時間相關。此外,針對不同性別的研究也出現不同的結果:Choi等[15]的研究表明,睡眠時間與CKD之間的關聯僅存在于女性中,而Nakajima[40]的研究僅在男性參與者觀察到睡眠時間與CKD的相關性。

表2 睡眠時間與CKD風險呈U形關聯

CKD繼續進展,可演變為ESRD。目前關于睡眠時間和ESRD風險的流行病學研究較少,并且結果不盡相同。例如, Geng等[41-42]的前瞻性隊列研究證實了極短和極長的睡眠時間與ESRD的高發病率顯著相關。而另外兩項前瞻性隊列研究[14,28]顯示了矛盾的結果,即睡眠時間與ESRD患病率無顯著相關性。據此前的橫斷面研究報告[43],晚期CKD可導致多種睡眠障礙的患病率升高,包括晝夜睡眠模式逆轉、睡眠潛伏期延長,以及與睡眠呼吸暫停或不寧腿綜合征相關的碎片化睡眠。與腎功能正常的個體相比,非透析依賴性CKD和ESRD患者出現睡眠問題則更為普遍。因此,對于ESRD患者,睡眠與腎臟疾病之間的雙向因果關系較難區分,睡眠問題不僅是腎臟疾病的原因也是癥狀。未來還需要更多相關的研究,來驗證腎臟疾病與睡眠問題之間的因果關系。

2 睡眠時間對CKD的影響機制

2.1 全身炎癥反應和氧化應激 睡眠剝奪會增加白細胞介素(interleukin, IL)-6[44]、C反應蛋白(C reactive protein, CRP)[45]、白細胞[46]、腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor, TNF-a)[47]水平,表現為全身炎癥反應。例如Meier-Ewert等[45]的研究證實,不管是急性完全睡眠剝奪還是短期部分睡眠剝奪均可導致CRP濃度升高,而CRP是一種穩定性較好的炎癥標志物。另外,動物實驗表明睡眠剝奪會增加體內活性氧的含量,一旦活性氧等促氧化劑超過身體抗氧化系統的最大負荷,就會發生氧化應激[48]。睡眠時間的延長也被證實與全身炎癥反應相關,一篇涉及72項研究的薈萃分析[49]結果表明,過長的睡眠時間與較高水平的CRP和IL-6相關,炎癥相關信號通路的激活可能反映了極端睡眠時間影響健康的一種機制。持續的微炎癥狀態已被認為是CKD的一個重要組成部分,在其病理生理學中發揮著獨特的作用,并在一定程度上可導致心血管疾病,增加全因死亡率。在一項CKD隊列研究中,炎癥標志物(IL-1β、IL-1受體拮抗劑、IL-6、TNF-α、CRP和纖維蛋白原)與腎功能指標呈負相關[50],這表明機體炎癥反應可導致腎損害。褪黑素是松果體的主要產物,具有強效的抗氧化和抗炎作用,慢性腎功能衰竭可損傷松果體并影響褪黑素的產生。在大鼠實驗中,褪黑素給藥可減輕氧化應激水平和腎組織的炎癥細胞浸潤,從而延緩大鼠慢性腎功能衰竭的進程,這也間接表明氧化應激對腎臟的不利影響[48]。另外,ESRD(尿毒癥)環境會使機體產生高度氧化應激反應[51],這也導致腎功能進一步惡化。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸激活 正常睡眠分為兩個時相:快波睡眠和慢波睡眠。由一個慢波睡眠和一個快波睡眠組成睡眠周期,每個循環周期大約每90～110 min發生一次。前半夜慢波睡眠占優勢,后半夜快波睡眠占優勢[52]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)在保持機敏和調節睡眠中起重要作用。Born等[53]發現服用促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)或皮質醇可顯著減少快波睡眠,同時增加清醒時間。而睡眠時間的異常也與HPA激活有關。Buckley認為睡眠剝奪可激活HPA[54],動物研究進一步表明,長期睡眠受損可能會導致HPA應激反應的基本神經內分泌變化[55]。睡眠時間延長與HPA之間的關聯尚未明確。Sp?th-Schwalbe等[56]發現,早晨從睡眠到清醒的過渡,會刺激ACTH和皮質醇的釋放;與短睡眠組相比,長睡眠組ACTH和皮質醇水平增加,說明睡眠時間的延長也可激活HPA。另外,有研究表明,睡眠時間的延長與碎片化睡眠、白天嗜睡和睡眠質量下降有關[57-58]。Patel等[59]發現,睡眠時間超過9 h者比正常睡眠者更容易打鼾,睡眠質量更差;睡眠質量差可增強HPA應激反應性,從而對機體產生不良影響[56]。綜上,過短或過長的睡眠時間都可能激活HPA,使HPA的活性保持在較高水平,從而對健康代謝產生不利影響。并且,睡眠受損會增強HPA的分泌活動,而相關激素水平的升高又會反作用于睡眠[60],導致惡性循環。

2.3 交感神經激活 目前的研究已證實短睡眠時間激活交感神經系統而對腎臟產生不良影響,至于長睡眠時間與交感神經之間的關聯仍不明確。在動物實驗中,睡眠剝奪的大鼠有更高的血管緊張素(angiotensin,Ang)II[61]、ACTH、皮質醇、多巴胺和去甲腎上腺素水平[62],表明睡眠剝奪會增加大鼠的腎交感神經活動。在正常睡眠期間,特別是在非快速眼動睡眠期間,交感神經活動減少和迷走神經張力增加,這是夜間睡眠時血壓下降的原因。因此,睡眠時間的減少可導致交感神經系統的激活并且弱化睡眠期間血壓下降的現象[63-64]。相關研究表明,有多個可能的交感神經激活與腎臟之間的關聯機制:(1)有研究發現,與血壓正常的受試者相比,合并高血壓的血液透析患者使用神經節阻滯劑異丙嗪后血壓顯著下降,表明交感神經過度活躍可能為慢性腎衰竭患者血壓升高的重要原因[65-66]。(2)交感神經活動與左心室肥厚相關,CKD患者可表現出去甲腎上腺素和左心室肥厚之間的正相關關系[67],而去甲腎上腺素水平還與心力衰竭、心律失常、動脈粥樣硬化有關[68-69]。因此,交感神經激活可增加心血管事件風險而對腎臟產生不良影響。(3)兒茶酚胺對腎臟損傷的直接作用,可能與β-腎上腺素能受體激活或腎小球單位中的足細胞功能受損有關。在動物實驗中,對腎臟次全切除的大鼠使用低劑量的莫索尼定、α-腎上腺素能和β-腎上腺素能受體阻滯劑可改善腎損傷,也說明交感神經系統激活后釋放兒茶酚胺可促進腎臟損傷[70-71]。

2.4 腎素-血管緊張素-醛固酮系統紊亂 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)是眾所周知的血壓調節系統,它通過對心臟、血管和腎臟的協調作用來控制體液和電解質平衡。在RAAS的經典途徑中,腎素由腎小球旁器分泌,作用于循環中的血管緊張素原,生成AngⅠ,Ang I對血壓幾乎沒有影響, 其在肺中通過血管緊張素轉換酶轉化為Ang II,Ang II通過與G蛋白偶聯受體1型和2型結合作用于心臟和腎臟[72]。RAAS與睡眠周期之間關系密切。先前的研究報告了不同睡眠時間的平均腎素活性水平,發現慢波睡眠時間腎素活性水平高,而在快波睡眠時間,腎素平均活動水平達到最低點[73-74]。Charloux等[75]發現在正常的夜間睡眠期間可觀察到較高水平的醛固酮脈沖幅度,且從夜間轉變為白天時,仍可觀察到較高水平的醛固酮脈沖幅度和脈沖頻率,證實了通常被認為是純晝夜節律的24 h醛固酮節律受到睡眠-覺醒周期的強烈影響,RAAS與睡眠之間有著密切關聯。多項研究表明睡眠結構的改變可導致RAAS的紊亂。在動物實驗中[61],大鼠經歷睡眠剝奪可觀察到Ang II濃度的降低,表明了睡眠剝奪可導致RAAS發生紊亂;Kamperis等[76]的研究發現,睡眠剝奪的受試者有著更低的血漿腎素、Ang II和醛固酮水平,直接導致腎小管對鈉的重吸收減少,明顯增加了利尿作用。RAAS影響CKD的機制復雜,目前研究多集中在Ang II和醛固酮上[72]。在體內,Ang II所致的毛細血管內高壓和腎小球超濾可導致慢性腎損傷;另外Ang II作為細胞因子可通過機體的免疫機制促進CKD的進展[77-78]。醛固酮通過鹽皮質激素受體發揮作用,介導腎臟和心血管疾病的發生,已被證實與腎小球硬化和腎臟纖維化有關[79-80]。

2.5 晝夜節律改變 人的行為和生理活動在24 h內有著獨特的生物節律,與晝夜循環同步,稱為晝夜節律,對維持健康至關重要。Martino等[81]通過突變晝夜節律調節基因酪蛋白激酶-1ε構建動物模型并突變等位基因,將晝夜節律從野生型的24 h減少到+/tau雜合子的22 h,當+/tau雜合子的倉鼠處于24 h的晝夜節律時,慢性晝夜節律紊亂使雜合子動物表現出心肌間質纖維化、心肌肥厚和心功能障礙,導致心肌病和心力衰竭。除此之外,Martino等還觀察到慢性晝夜節律紊亂所致的嚴重的腎臟病理表現,包括腎小管擴張、腎小球缺血性改變和腎臟廣泛纖維化。而在適合其基因型的光周期(22 h)中,循環行為模式正常化,心腎表型逆轉,心臟和腎臟顯示正常的結構和功能。Martino等的研究結果表明,晝夜節律的長期紊亂(例如在輪班工人、跨洋乘務員或睡眠障礙患者中)可能更易導致心臟和腎臟疾病。晝夜節律由人體的生物鐘系統所調控,生物鐘可以分為兩部分:位于下丘腦視交叉上核的中央時鐘,以及位于全身各個組織中的外圍時鐘。外圍時鐘在它們各自的組織中發揮著不可或缺的獨特作用,驅動各種生理功能的特定基因的晝夜節律的表達[82]。腎臟是一個重要的外圍時鐘,大多數腎臟生理過程,包括RAAS、腎血流量調節、腎小球濾過和腎小管重吸收等,遵循晝夜節律[75, 83-87]。動物研究表明,約43%的蛋白質編碼基因的轉錄顯示出晝夜節律波動,而僅肝臟的晝夜節律轉錄物總數超過腎臟(肝臟中約16%,腎臟中約13%),這表明腎臟存在強大的生物鐘活動[88]。過短或過長的睡眠模式都會擾亂正常的生物節律,并對腎臟產生不良影響。腎功能晝夜節律的紊亂可能通過多種不同機制與高血壓、免疫球蛋白A腎病、腎病綜合征、腎纖維化和腎結石等疾病相關聯[89],最終導致CKD,因此,保持正常的晝夜節律是預防這些疾病的重要長期生活方式。

2.6 其他 不恰當的睡眠時間可增加繼發腎損害的危險因素,繼而導致CKD。過長或過短的睡眠時間已被證明是多種代謝紊亂的危險因素,例如肥胖[90-91]、2型糖尿病[92-93]和高血壓[94-95],而這些疾病也會導致腎臟疾病,且不受控制的糖尿病和/或高血壓患者更容易發展為ESRD[96]。其機制可能為:在肥胖患者中,腎小球肥大和超濾可通過增加腎小球的毛細血管壁張力和降低足細胞密度來加速腎損傷[97];高血糖狀態可通過超濾損傷、晚期糖基化終末產物蓄積等導致糖尿病腎病[98];而高血壓可導致腎小球內高壓,最終進展為腎小球硬化和腎功能受損[98]。此外,不寧腿綜合征也與自我報告的較長睡眠時間有關,其或可通過激活交感神經系統導致蛋白尿[99]。

3 討 論

本綜述通過研究大量文獻,分析了過短或過長的睡眠時間與CKD之間的關聯。大多數人類研究的睡眠數據是由本人自我報告的主觀睡眠時間,少部分是由多導睡眠監測或腕部活動記錄儀測量到的客觀睡眠時間。自我報告的主觀睡眠時間可能存在偏差,盡管一些研究表明,自我報告的主觀睡眠時間與儀器測量的客觀睡眠時間中度相關[100],但主觀睡眠數據不可避免地受到回憶或者反應偏差的影響,進而造成偏倚。

在反映腎功能的指標中,大部分文獻集中討論了睡眠時間與蛋白尿、GFR、CKD或ESRD之間的關聯。然而,這些指標均存在一定的局限性。(1)關于蛋白尿:蛋白尿定義的不同的研究可以得到不同的結果,例如當蛋白尿被定義為尿蛋白≥1+時,睡眠時間延長與蛋白尿無關聯,而當蛋白尿被定義為尿白蛋白/肌酐≥30 mg/g時,睡眠時間延長與蛋白尿之間有關聯,提示不同的檢測方法可對結果造成影響。(2)關于GFR:一方面,它可受到多個因素的影響,包括肌肉質量和蛋白質攝入量[101];另一方面,隨著年齡增大,無論是否存在腎臟疾病,GFR都會降低,導致很難區分自身衰老因素對腎臟損傷的混雜影響。(3)大部分研究以CKD/ESRD作為結局指標,要證實睡眠時間是腎臟損傷的獨立危險因素,需區分其余危險因素對腎臟的混雜影響。CKD的危險因素包括吸煙、肥胖、高血壓和糖尿病,以及接觸重金屬、過量飲酒、使用鎮痛藥物史、急性腎損傷史、心血管疾病史、高脂血癥、代謝綜合征等[96]。臨床上常見的腎損傷大都是多種危險因素共同作用的結果,針對腎功能不全的治療也多強調腎臟一體化治療,理想狀態下通過完全排除其他危險因素來驗證睡眠時間對腎臟的不良影響似乎是困難的。

盡管我們認為不恰當的睡眠時間與CKD有關,但部分研究報告了兩者之間無關聯甚至相反的結果。我們分析其原因包括以下幾點:(1)研究樣本多來自于局部地區或某醫院、某體檢中心,因此使用該數據得到研究的結果不一定能代表總人群。(2)部分研究主體存在可導致CKD的危險因素,例如高血壓、糖尿病等,不能排除原發疾病對腎臟的混雜影響。(3)睡眠時間對健康結果的影響可能存在性別差異。據文獻報告,中年女性的CKD患病率高于中年男性[102],睡眠不足的女性發生與蛋白尿相關的代謝紊亂的風險較男性更高[103-104]。因此,睡眠時間與CKD的關聯在兩性中可能表現出不同的結果。另一方面,有研究者觀察到不同性別人群的社會學特征(如社會地位、受教育水平、經濟水平等)存在差異,這些顯著的差異不可避免對結果產生混雜影響。(4)上述研究人群來自不同種族(如東亞、印度、美國黑人等),在一定程度上無法消除種族因素對結果的混雜影響。(5)可能存在其他的對腎臟產生影響的混雜因素,例如抑郁、不健康行為、缺乏運動等,這些相關的混雜因素可能減弱睡眠時間與CKD之間的關聯。

本綜述還探討了不恰當的睡眠時間對腎損傷的可能機制,推測全身炎癥反應、HPA激活、交感神經激活、RAAS紊亂、晝夜節律紊亂等機制可能解釋不恰當的睡眠時間對腎臟的不利影響。當前涉及不恰當的睡眠時間對腎損傷的文獻較匱乏,未來還需要更多相關的文獻來完善睡眠時間與CKD之間的可能機制。總之,過短或過長的睡眠時間均可對腎臟產生不利影響,合適的睡眠時間可預防慢性腎臟疾病的發生和發展。