46例唑來膦酸注射液不良反應臨床特征及影響因素分析

高增杰，游正琴，易艾晶，宋 紅，覃 裕，王立甌，汪石麗

(1.北京積水潭醫院貴州醫院，貴州 貴陽 550001；2.貴州省藥品監督管理局檢查中心，貴州 貴陽 550081；3.黔南民族醫學高等專科學校，貴州 都勻 558013)

唑來膦酸注射液(商品名為密固達)是臨床治療骨質疏松癥的常用藥物之一。多部臨床指南均推薦患者在骨質疏松合并椎體及髖部骨折后使用唑來膦酸控制骨質疏松[1-3]。臨床報道唑來膦酸注射液臨床不良反應報道較多[4-5]。本院每年收治大量重度骨質疏松并脆性骨折的患者，唑來膦酸注射液(密固達)作為治療骨質疏松的一線藥物，在院內廣泛使用。本研究回顧性分析使用唑來膦酸注射液患者的臨床資料，對發生的不良反應及其臨床特征及影響因素進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年8月至2021年1月本院確診為重度骨質疏松并椎體壓縮性骨折并使用唑來膦酸注射液的住院患者臨床資料46例。

1.2 觀察藥物 觀察本院使用唑來膦酸注射液的患者。唑來膦酸注射液(商品名：密固達，Novartis Pharma Stein AG 公司生產，注冊證號H20181132)規格為5 mg∶100 ml，使用方法為500 ml葡萄糖注射液(高血壓患者)或0.9%氯化鈉注射液(糖尿病患者)充分水化，前輸注200～300 ml水化液體，然后慢速滴注唑來膦酸注射液，最后用剩余200～300 ml水化液體沖管。輸液后密切觀察3 d。

1.3 研究方法 研究方案：對使用唑來膦酸注射液并確診為骨質疏松癥并合并脆性骨折的患者，收集人口學資料、既往史、現病史、過敏史等。收集并分析的資料包括患者性別、年齡、體重指數、合并疾病情況、過敏體質情況、既往藥品不良反應/事件情況、藥物使用當天的輸液量、合并用藥(非甾體抗炎藥、糖皮質激素)、輸液前是否藥物補充鈣劑及維生素D。研究者收集患者原患疾病、用藥情況，是否發生不良反應，并收集藥品不良反應癥狀、發生時間、嚴重程度、處理措施及轉歸情況。

1.4 統計分析 使用Office excel 365及SPSS26.0軟件進行資料收集及統計分析。計算年齡、住院天數、體質量指數及實驗室檢查等計量數據以均數±標準差表示，對分類變量采用卡方檢驗。使用SPSS26.0進行ROC曲線分析。使用Graphpad8.3進行受試者工作曲線(ROC曲線)分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 本次調查共回顧性分析60例老年患者(年齡65～89歲)，剔除資料不全者14例，共納入研究46例患者，平均年齡74.24。其中，男性9例，女性37例。對磺胺過敏2例，對紅花過敏2例。見表1。

表1 患者的基本資料(n=46)

2.2 發生發熱、骨痛的單因素方差分析結果 性別無統計學差異，P=0.71；骨折一次以上患者與未曾骨折患者發生發熱骨痛存在顯著統計學差異P<0.001；是否使用過雙磷酸鹽患者對是否發生發熱骨痛存在統計學差異，P<0.001；患者是否三聯用藥(三聯使用鈣劑、維生素D及雙磷酸鹽)對發熱骨痛發生不存在顯著性差異，P=0.22；年齡段60～69歲、70～79歲、80～89歲之間是否發生發熱骨痛存在顯著性差異，P=0.02；不同維生素D血藥濃度之間存在顯著性差異，P<0.001；補鈣、不補鈣及偶爾補鈣對是否發熱骨痛存在顯著性差異，P=0.02；是否補充維生素D、偶爾補充維生素D對是否發熱骨痛存在顯著性差異，P=0.04；1周前是否接受封閉治療(使用曲安奈德注射液40 mg)對是否熱法骨痛存在顯著性影響，P<0.001；3 d內是否使用NSAIDs類藥物對是否發生發熱骨痛存在顯著性差異，P=0.02。見表2。

表2 發生不良反應的單因素分析

2.3 發生的主要不良反應 使用唑來膦酸注射液后出現的主要不良反應是頭痛、骨痛、肌痛，發生比例為41%；發熱、頭痛、乏力、流感樣癥狀發生率為37%；口干、食欲不振發生率為24%；尿少、血肌酐升高、尿素氮升高發生率為4%；低鈣血癥發生率為6%；肝功能異常發生率為2%。

2.4 受試者工作曲線 受試者工作曲線(ROC)提示，PINP、β-CTX、BMD與發熱骨痛發生存在顯著正相關，其中，L1-L4骨密度BMD AUC=0.910，P<0.001，(95%CI：0.831～0.99)；β-CTX AUC=0.984，P<0.001，(95%CI：0.733～0.961)；PINP AUC=0.889，P<0.001，(95%CI：0.789～0.99)；25-OH-D與發熱骨痛發生存在弱相關，AUC=0.744，P=0.007(95%CI：0.087～0.426)；年齡與發熱骨痛存在相關性，AUC=0.906，P<0.001(95%CI：0.006～0.0.181)，見圖1。

圖1 受試者工作曲線(ROC曲線)

2.5 斯皮爾曼相關系數研究 年齡與發熱骨痛存在負相關，高齡是發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.672，P<0.001；BMI與發熱骨痛存在正相關，高體重指數是發熱骨痛的危險因素，Rs=0.623，P<0.001；3 d內封閉治療是發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.548，P<0.001；三聯用藥(補鈣、補充維生素D、雙磷酸鹽)發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.354，P<0.001；3 d內使用非甾體抗炎藥是發熱骨痛的保護性因素，Rs=0.461，P=0.014；曾使用阿侖膦酸鈉是發熱骨痛的保護性因素Rs=-0.699，P<0.001；曾使用唑來膦酸注射液是發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.822，P<0.001；補鈣是發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.608，P=0.003；補鈣+維生素D是發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.681，P=0.041；骨折次數多是發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.669，P<0.001；β-CTX與發熱骨痛存在弱正相關，Rs=0.085，P<0.001；PINP與發熱骨痛存在正相關，高PINP是發生發熱骨痛的危險因素，Rs=0.627，P<0.001；BMD與發熱骨痛存在正相關，是發熱骨痛的弱危險因素，Rs=0.352，P=0.017；25-OH-D與發熱骨痛存在負相關，是發熱骨痛的保護性因素，Rs=-0.554，P=0.005。

3 討論

唑來膦酸在破骨細胞中被優先攝取，與羥基磷灰石結合，通過調節成骨細胞及破骨細胞轉錄機制，干擾破骨細胞的甲羥戊酸代謝途徑，進而抑制焦膦酸法替尼合成酶(FPPS)，抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，抑制骨吸收，發揮抗骨質疏松作用[6-7]。

FPPS被抑制將導致上游代謝物在細胞內積累，包括二甲基烯丙基焦膦酸鹽(DMAPP)、異戊烯基焦膦酸鹽(IPP)，繼而刺激γδT 細胞和單核細胞激活并分泌多種炎性介質，如腫瘤壞死因子a(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)和白細胞介素6 (IL-6)等，引起無菌性炎性反應[8-9]。唑來膦酸使巨噬細胞極化為 M1巨噬細胞表達促炎癥介質，通過上調環氧合酶-2(COX-2)表達，引起骨痛、肌痛、發熱、頭痛等不良反應[10-11]。本研究發現，1周前是否接受封閉治療(使用曲安奈德注射液40 mg)對是否發熱、骨痛存在顯著性影響，P<0.001；3 d內是否使用NSAIDs類藥物對是否發生發熱骨痛存在顯著性差異，P=0.02。使用非甾體抗炎藥及糖皮質激素能夠抑制炎癥介質，緩解上述因素引發的骨痛、頭痛及發熱等不良感應[12]。對發生發熱、骨痛患者使用對乙酰氨基酚或依托考昔緩解的上述癥狀。

本研究中，既往使用過雙磷酸鹽及第二次、第三次輸注唑來膦酸的患者不良反應發生率明顯較低。研究表明，骨質疏松癥患者應用唑來膦酸前，使用雙磷酸酸鹽類藥物能夠降低不良反應發生率，可能與機體藥物記憶有關[13]。有研究提示，使用雙磷酸鹽類藥物治療后，與羥基磷灰石結合，釋放緩慢，抑制焦磷酸法替尼合成酶(FPP)，患者機體產生藥物免疫記憶，使唑來膦酸發生不良反應的比例下降[14]。雙磷酸鹽類藥物預處理可能的機制是增強骨髓間充質干細胞的增殖和成骨，減少破骨細胞的數量，降低雙磷酸鹽誘發的不良反應[15]。

補鈣及維生素D是發生不良反應的保護性因素。唑來膦酸在抑制破骨細胞的同時也抑制了甲狀旁腺激素(PTH)，后者刺激破骨細胞溶解骨質，繼發甲狀旁腺功能亢進，導致低鈣血癥[11]，誘發骨痛、肌痛。補鈣及維生素D能夠升高血鈣，糾正低鈣血癥引發的骨痛、抽筋等不適。本研究發現，補鈣與發熱骨痛的斯皮爾曼系數為Rs=-0.608，P=0.003；補鈣+維生素D與發熱骨痛的斯皮爾曼相關系數Rs=-0.681，P=0.041，表明補鈣及維生素D是出現發熱、骨痛、頭痛的保護性因素。本研究發現，我院使用唑來膦酸注射液治療的患者前期均行維生素D血藥濃度檢測，均低于正常值，而長期口服活性維生素D及間斷肌肉注射維生素D2的患者出現不良反應較少；補鈣在半年以上者出現不良反應少，而未補鈣及臨時開始補鈣者出現不良反應偏多。國內外研究表明，維生素D缺乏者25(OH)D<20 ng/ml(50 nmol/L)先接受治療，直到血清25(OH)D水平高于25 ng/ml后輸注雙膦酸鹽不良反應發生率低[4]。根據多項維生素D補充試驗及美國醫學研究所(Institute of Medicine，IOM)的系統評價，均主張血清25(OH)D濃度應維持在30～50 ng/ml(75～125 nmol/L)[16]。中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會、美國內分泌學會(Endocrine Society，ENDO)、國家骨質疏松基金會(National Osteoporosis Foundation，NOF)、國際骨質疏松基金會(International Osteoporosis Foundation，IOF)和美國老年病學會(American Geriatric Society，AGS)建議，對于年齡較大的成人，必需的25(OH)D水平至少應達到30 ng/ml(75 nmol/L)，以維持健康的骨骼健康狀況[17]。

本研究中，高齡組(80～89歲)患者的藥物不良反應發生率明顯低于老年組(60～79歲)，這可能是因為年齡低的患者體內有較高水平的γδT淋巴細胞。骨免疫學研究顯示，高齡患者的免疫功能偏低，γδT淋巴細胞比例較低[18]，在輸入唑來膦酸后免疫反應輕微。筆者研究顯示，80～89歲高齡患者發生骨痛、發熱、肌肉痛的比例較60～79歲患者比例低，對唑來膦酸注射液具有良好耐受性。本研究中，骨折次數多的患者年齡偏高，部分患者既往曾接受過雙磷酸鹽治療，不良反應發生率偏低。

骨轉換標志物提示，骨轉換活躍的患者不良反應高，可能的機制是破骨細胞被廣泛激活，在破骨細胞被抑制調往后出現炎癥介質的大量釋放[19-20]，引發不良反應。β-CTX與發熱骨痛存在弱正相關，Rs=0.085，P<0.001；PINP與發熱骨痛存在正相關，高PINP是發生發熱骨痛的危險因素，Rs=0.627，P<0.001。

限于樣本量不足，未能使用二元logistic模型進行多因素分析。下一步研究應該增加樣本量，設置對照組，進行前瞻性研究，以便獲得更加可靠的數據。