羅沙司他治療多囊腎CKD 5期合并頜面重癥感染及貧血患者1例并文獻復習▲

陳建麗 趙孟德 萬廷信 王智慧 李銀霞 李 洋

(武威市人民醫院1 腎內科,2 普外二科,甘肅省武威市 733000)

貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的主要并發癥,嚴重影響CKD患者的預后。研究顯示,CKD 1期和CKD 2期患者的貧血發生率低于10%,CKD 3期和CKD 4期患者的貧血發生率分別為20%～40%、50%～60%,CKD 5期(終末期腎病)患者的貧血發生率超過70%[1]。腎性貧血的主要原因是腎損害導致腎臟分泌促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)不足,給予EPO干預能改善腎性貧血,提高CKD患者的生活質量和生存率。但有5%～10%的腎性貧血患者存在EPO抵抗,這與患者內環境紊亂、炎癥、氧化應激、低蛋白血癥、感染性疾病等諸多因素相關[2]。對于腎性貧血合并感染性疾病的CKD 5期患者,即使增加EPO的干預劑量,仍不能取得令人滿意的效果,而羅沙司他作為一種新型口服抗腎性貧血藥物,其改善貧血的作用不受炎癥狀態影響,應用于伴炎癥狀態的CKD晚期患者可顯著改善貧血。因此,本文報告1例多囊腎CKD 5期患者合并頜面重癥感染后出現貧血的臨床特點和診療過程,以期為羅沙司他在腎性貧血合并感染性疾病的CKD 5期患者中的臨床應用提供參考。

1 臨床資料

患者女性,67歲,因“血肌酐升高5年,頜面腫痛伴發熱3天”于2022年7月22日入住我院頜面外科。患者自訴5年前勞累后出現肉眼血尿,伴尿頻、尿急、尿痛,當地縣醫院檢查血常規:血紅蛋白水平143 g/L;尿常規:蛋白(2+),潛血(2+),白細胞(3+);24 h尿蛋白定量:929.0 mg/24 h;腎功能:尿素13.90 mmol/L,肌酐295.0 μmol/L,胱抑素C 2.70 mg/L,估算腎小球濾過率14.1 mL/(min·1.73 m2)。腹部及泌尿系統彩超提示多囊肝、多囊腎。故診斷:(1)CKD 5期;(2)多囊腎并囊內感染。當地縣醫院給予抗感染、保護腎功能治療后患者病情好轉。3年前患者偶有頭暈,在當地醫院體檢發現血壓升高,最高達180/110 mmHg,診斷為腎性高血壓,給予患者口服硝苯地平、美托洛爾降血壓治療2年余。近1年患者血壓控制欠佳,收縮壓為136～170 mmHg,舒張壓為90～115 mmHg,伴隨惡心、干嘔癥狀,當地縣醫院檢查血常規:血紅蛋白水平86 g/L;腎功能:尿素 34.74 mmol/L,肌酐 667.1 μmol/L,胱抑素C 5.8 mg/L,估算腎小球濾過率7.692 mL/(min·1.73 m2);血鉀6.0 mmol/L;尿常規:蛋白(2+),潛血(2+),白細胞(1+)。診斷:(1)CKD 5期多囊腎病;(2)腎性貧血。給予皮下注射EPO[5 000 U/次,2次/周(周二、周五),共4周]糾正貧血,以及糾正電解質紊亂、穩定內環境、結腸透析等對癥治療,4周后復查血紅蛋白水平為101 g/L,血鉀為3.9 mmol/L,消化道癥狀緩解、病情平穩后出院,未定期復查腎功能。

2022年7月22日患者因左側頜面腫脹伴發熱3 d至我院急診科就診,檢查血常規:白細胞計數10.26×109/L,中性粒細胞百分比87%,紅細胞計數2.32×1012/L,血紅蛋白水平76 g/L,血小板計數116×109/L;腎功能:尿素 42.19 mmol/L,肌酐795.6 μmol/L,胱抑素C 5.80 mg/L,估算腎小球濾過率6.276 mL/(min·1.73 m2)。上下頜CT平掃提示左側頜下軟組織腫脹,左側咬肌、翼內肌腫脹,考慮炎癥。急診科診斷左側頜下多間隙感染,收入我院頜面外科住院,行左側頜下間隙膿腫切開引流術。術后給予靜脈滴注頭孢曲松鈉(齊魯制藥有限公司,批號:H37020573;規格:1.0 g/支、10瓶/盒;用法:2 g/次,12 h/次)、奧硝唑氯化鈉注射液(四川科倫藥業股份有限公司,批號:H20060399;規格:每瓶100 mL含奧硝唑0.25 g、氯化鈉0.9 g;用法:0.5 g/次,12 h/次)抗感染治療,但效果欠佳,未能控制頜面感染而導致腎功能衰竭進展,其間血紅蛋白水平進行性下降。故于2022年7月25日轉至我院腎內科繼續住院治療。轉入腎內科后體格檢查:血壓139/75 mmHg,體溫38.6 ℃,經皮動脈血氧飽和度92%,中度貧血貌,面部不對稱,左側頜面腫脹,范圍約5.0 cm×7.0 cm,頜下淋巴結腫大約2.5 cm×2.0 cm,左側顴弓上下頜支后緣皮膚略紅腫,局部皮溫高、觸診有壓痛,左頜下見約2.0 cm橫行手術切口,局部見淡黃色膿液滲出,雙肺散在濕性啰音,雙下肢中度水腫。主要實驗室檢查:血常規提示白細胞計數14.35×109/L,中性粒細胞百分比92.2%,紅細胞計數2.56×1012/L,血紅蛋白水平74 g/L,血小板計數125×109/L;尿常規提示蛋白(3+),潛血(2+),白細胞(1+);肝功能提示ALT 11.7 U/L,AST 13.1 U/L,總蛋白51.8 g/L,白蛋白28.6 g/L;腎功能提示尿素42.37 mmol/L,肌酐873.2 μmol/L,胱抑素C 7.7 mg/L,估算腎小球濾過率5.637 mL/(min·1.73 m2);炎癥三項提示降鈣素原24.35 ng/mL,C反應蛋白56 mg/L,血清淀粉樣蛋白A 102 mg/L;無機磷1.34 mmol/L;甲狀旁腺激素212 pg/mL;動脈血氣分析提示pH 7.36,PaO270 mmHg,PaCO228 mmHg,血乳酸1.7 mmol/L;鐵代謝提示鐵蛋白1 113 pmol/L,葉酸54 nmol/L。頜面部引流膿液培養出溶血性鏈球菌,對頭孢曲松、左氧氟沙星、甲硝唑、美羅培南、環丙沙星、萬古霉素敏感。心臟彩超提示左心射血分數為66%,左室舒張功能減低。肺部CT平掃提示雙肺間質性肺水腫。診斷:(1)CKD 5期;(2)多囊腎;(3)腎性貧血;(4)頜面多間隙重癥感染;(5)間質性肺水腫。給予緊急血液透析[4 h/次,3次/周(周二、周四、周六)]治療,并皮下注射EPO[南京華欣藥業生物工程有限公司,批號:S10980036;規格:5 000 IU/瓶、1瓶/盒;用法:5 000 U/次,2次/周(周二、周五)]糾正腎性貧血,以及靜脈滴注頭孢曲松鈉(深圳華潤九新藥業有限公司,批號:H10983036;規格:1.0 g/支、1支/盒;用法:2 g/次,1次/d)、奧硝唑氯化鈉注射液(0.5 g/次,12h/次)抗感染治療,左側頜下手術區隔日換藥1次。術后間斷出現發熱,體溫波動在37.5 ℃～38.7 ℃之間,術后3日復查血常規:血紅蛋白水平66 g/L。術后1周復查腎功能:尿素7.93 mmol/L,肌酐335.3 μmol/L,估算腎小球濾過率17.02 mL/(min·1.73 m2);血常規:血紅蛋白水平60 g/L。

因患者持續發熱、營養狀況差,血紅蛋白水平進一步下降,于2022年8月6日增加EPO劑量至5 000 U/次、3次/周(周二、周四、周六)。同日因患者在血液透析后出現寒戰、高熱、張口疼痛、血壓低至80/40 mmHg,故提前1 h暫停血液透析治療。復查上下頜CT平掃提示左側頜面部軟組織腫脹進展,多發淋巴結腫大;肺部CT平掃提示雙肺間質性水腫吸收。2022年8月8日患者體溫上升至39.1 ℃,復查血常規:白細胞計數16.13×109/L,中性粒細胞百分比88.2%,紅細胞計數1.67×1012/L,血紅蛋白水平54 g/L,血小板計數114×109/L;炎癥三項提示降鈣素原 16.7 ng/mL,C反應蛋白38 mg/L,血清淀粉樣蛋白A 348 mg/L。上述檢查結果提示感染未控制(體溫變化情況見圖1,感染指標變化情況見圖2),貧血進一步加重(血紅蛋白變化情況見圖3)。評估患者血液透析達到干體重,于2022年8月8日經多學科會診調整治療方案:(1)左側頜下手術區清創換藥(1次/d)及加強口腔護理(氯己定漱口,10 mL/次、3次/d);(2)靜脈滴注美羅培南(深圳市海濱制藥有限公司,批號:H20010249;規格:0.5 g/瓶、10瓶/盒;用法:0.5 g/次,8 h/次)、去甲萬古霉素(浙江浙北藥業有限公司,批號:H20023137;規格:0.4 g/瓶、10瓶/盒;用法:0.4 g/次,12 h/次)、奧硝唑氯化鈉注射液(0.5 g/次,12 h/次)加強抗感染;(3)連續性床旁血液凈化治療;(4)皮下注射EPO,劑量同前。

圖1 治療期間患者體溫變化圖

圖2 治療期間患者血紅蛋白、降鈣素原、C反應蛋白、白細胞計數變化圖

圖3 患者入院至EPO、羅沙司他治療期間血紅蛋白水平變化圖

調整方案治療3周后(2022年8月29日),患者頜面疼痛、腫脹逐漸緩解,體溫正常(如圖1所示2022年8月22日開始體溫均正常),考慮感染好轉,將抗生素減量為美羅培南0.5 g/次、12h/次,去甲萬古霉素0.4 g/次、1次/d,奧硝唑氯化鈉注射液0.5 g/次,1次/d,并每周血液透析治療12 h[4 h/次,3次/周(周一、周三、周五)]。抗生素減量治療5周余(2022年10月7日),患者體溫正常,復查上下頜CT平掃提示膿腫基本吸收,白細胞計數、中性粒細胞百分比、降鈣素原、C反應蛋白逐漸下降至正常水平,遂于2022年10月7日停用所有抗生素。

患者感染嚴重期(2022年8月6日至2022年8月25日)由于增加EPO劑量,血紅蛋白水平進行性下降,故輸注去白懸浮紅細胞治療3次(400 mL/次,分別為2022年8月8日、2022年8月18日、2022年8月25日)。于2022年8月27日復查血常規提示血紅蛋白水平 77 g/L(見圖2),復查糞便潛血陰性,骨髓細胞學檢查提示慢性病貧血。遂于2022年8月27日停用EPO,改為口服羅沙司他[琺博進(中國)醫藥技術開發有限公司,批號:H20180024;規格:50 mg/粒、3粒/盒;用法:120 mg/次,每周3次(周一、周三、周五血液透析后給藥)],用藥后血紅蛋白水平降低至66 g/L。此后血紅蛋白水平逐漸升高,于治療6周后(2022年10月8日)升至91 g/L,故將羅沙司他減量為100 mg/次、每周3次(周一、周三、周五血液透析后給藥)。于羅沙司他治療8周后(2022年10月21日)復查血紅蛋白水平為101 g/L,提示貧血逐漸糾正(見圖3)。由于血清鐵蛋白由入院時(2022年7月25日)的1 113 pmol/L升至感染治療期間(2022年8月8日)的3 630 pmol/L,故患者住院治療期間未予補鐵治療;但羅沙司他治療8周后(2022年10月21日)患者血清鐵蛋白下降至926.3 ug/L。

2 討 論

多囊腎是一種累及腎臟的遺傳性疾病,分為常染色體顯性遺傳性多囊腎病和常染色體隱性遺傳性多囊腎病,前者更為常見。約1/4的常染色體顯性遺傳性多囊腎病患者無家族史,未能早期篩選或及時干預,一旦囊腫的大小和數量呈指數級增長,易引起尿液濃度低、感染、囊內出血、血尿、腎結石、全身性高血壓等并發癥,最終導致慢性腎功能衰竭[3-4]。慢性腎功能衰竭患者一般伴有輕度或中度貧血,主要原因為絕對或相對缺乏EPO,以及尿毒癥毒素影響紅細胞生成及其壽命。有研究顯示,炎癥對CKD貧血的發生和發展具有關鍵的促進作用,當腎臟疾病合并炎癥反應時可加速腎性貧血的進展[5]。大部分CKD患者處于炎癥狀態,隨著腎功能的下降,腎性貧血患病率不斷增加,超過一半的CKD 3期或分期更高的患者,其C反應蛋白水平升高,在終末期腎病患者中貧血的患病率更高[6]。炎癥反應是CKD患者腎性貧血加重的又一常見原因,常與各種急慢性感染疾病、敗血癥、惡性腫瘤、自身免疫性疾病相關[7],其病理生理學機制尚未完全闡明。晚期CKD患者由于體內糖基化終末產物、脂質氧化物等激發炎癥反應,使免疫力下降,導致反復慢性感染,局部釋放腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、γ干擾素和β干擾素等炎癥因子,這些炎癥因子通過減少EPO生成及減弱其活性,升高鐵調素,引起紅細胞前體發育不良等,抑制紅細胞生成,從而加重貧血[7-8]。本例患者既往有多囊腎病史,5年診治期間緩慢進展至CKD 5期,合并貧血,接受規律EPO治療后血紅蛋白水平有所上升,但并發左側頜面多間隙膿腫感染后血紅蛋白水平進行性下降。

經查閱PubMed、中國知網及萬方數據知識服務平臺后發現,臨床上終末期多囊腎病患者合并頜面間隙感染的病例報告并不多見。CKD 5期患者常因肌酐、尿素進行性升高而出現反酸、惡心、食欲不振等消化道癥狀,常合并低蛋白血癥,全身免疫力較差。口腔、頜面部的常駐細菌在機體抵抗力下降時可致病,其中牙源性因素占56.1%[9],感染易沿潛在筋膜間隙擴散,進而導致頜面多間隙感染。有學者對CKD可能影響牙周炎的機制進行了研究,認為CKD患者由于腎小球濾過率下降,血磷濃度升高,導致甲狀旁腺激素升高,破骨細胞被激活,使骨組織被纖維組織替代,引起骨組織結構紊亂和骨代謝降低,導致牙齒松動、牙槽骨病理性吸收、牙周組織破壞,常駐細菌入侵進而出現牙周炎[10]。此外,晚期CKD患者唾液流速和緩沖能力下降,唾液尿素濃度增加,唾液pH值升高,產酸和耐酸性齲病相關菌種患病率增加,從而加重牙周菌群生態失調,以及其體內細胞炎癥因子(白細胞介素6、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α)水平升高也會引起慢性牙周疾病,導致頜面感染。頜面感染一旦確診,應盡早給予有效抗生素治療,根據藥敏試驗及時調整抗生素,若形成膿腫應及時切開引流[11]。本例患者既往否認牙周疾病史,本次發病前有牙痛癥狀但未予重視,頜面腫脹伴發熱3 d至我院急診科就診,由于病情較重收住我院頜面外科繼續治療,頜面外科專家明確診斷為頜下多間隙感染,緊急行膿腫切開引流手術治療。術后經驗性使用抗生素但抗感染效果欠佳,未能控制頜面感染而導致腎功能衰竭進展,其間血紅蛋白水平進行性下降。轉入我院腎內科后給予血液透析、皮下注射EPO糾正貧血、頭孢曲松鈉聯合奧硝唑抗感染等治療,但治療2周后患者仍有發熱,上下頜CT平掃提示頜面間隙感染進展,感染指標及血清鐵蛋白水平持續高水平,伴重度貧血,給予間斷輸注去白懸浮紅細胞糾正貧血治療,累計輸注1 200 mL。由于本例患者感染嚴重、治療效果欠佳、治療難度大,組織多學科會診后專家認為治療原則仍為積極控制原發感染灶,減輕和控制患者的炎癥狀態,這也可能是臨床治療腎性貧血的新突破點。

有研究表明,終末期腎病患者炎癥狀態下會影響EPO治療的反應性[12]。炎癥因子水平升高與EPO反應性降低之間存在相關性,炎癥因子水平越高,EPO使用劑量越大[13]。在本病例中,根據藥劑科會診意見及藥敏結果將頭孢曲松鈉更換為高階梯抗生素美羅培南及去甲萬古霉素以加強抗感染治療,改行床旁連續性血液凈化清除體內毒素及炎癥介質,增加EPO劑量[5 000 U/次,3次/周(周二、周四、周六)]繼續糾正貧血治療;由于血清鐵蛋白水平較高,未予補充鐵劑。治療5周后,患者體溫下降至正常,頜面部病灶范圍明顯縮小,感染指標下降至較低水平,但貧血未能得到糾正,仍需間斷輸注去白懸浮紅細胞,故該病例通過補充EPO的傳統治療方案并不能完全糾正頜面感染狀態下的CKD貧血。研究顯示,過高劑量的EPO通過刺激內皮血小板衍生生長因子BB加速平滑肌細胞的增殖,在動脈粥樣硬化的形成中發揮重要作用,且過高劑量的EPO可增加中風、血栓形成和心梗等心腦血管事件的發生風險[14]。另外,炎癥促使鐵調素升高會抑制口服鐵劑的吸收,靜脈鐵劑的使用又易引發鐵過載,進一步加重CKD相關氧化應激及炎癥反應[15]。該患者合并有心臟舒張功能減弱,血清鐵蛋白濃度較高,增加EPO的劑量不能有效提升血紅蛋白水平,提示在炎癥狀態下,EPO提升血紅蛋白效果不理想,且長期使用高劑量的EPO會誘發心腦血管風險事件。鑒于此,臨床上急需一種新型、安全、高效的炎癥狀態下CKD貧血治療策略。

低氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)是由α亞基和β亞基組成的二聚復合體轉錄因子,是機體適應氧穩態失衡的核心調節因子。HIF氧感應信號的主要調節因子是脯氨酰羥化酶,針對脯氨酰羥化酶研發的HIF-脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF prolyl-hydroxylase inhibitor,HIF-PHI)通過抑制脯氨酰羥化酶活性,穩定HIF的表達,后者直接與腎臟和肝臟的EPO基因HIF結合位點特異性結合,促進EPO表達[16]。HIF-PHI還可以促進EPO受體表達,上調十二指腸細胞色素B和二價金屬離子轉運體以增加腸道對鐵的吸收,下調鐵調素水平以促進肝細胞和巨噬細胞釋放鐵,增加機體可利用鐵,改善鐵代謝紊亂,促進機體紅細胞的生成[17]。羅沙司他是HIF-PHI類藥物,作為機制全新的新一代腎性貧血治療藥物,我國率先在國際上完成全球首個HIF-PHI類藥物羅沙司他治療腎性貧血Ⅲ期臨床試驗,并于2018年獲批上市[18-19]。上市以來,國內不少研究報告羅沙司他治療腎性貧血的有效性,尤其對于合并炎癥性貧血和對EPO刺激劑低反應性的患者,羅沙司他能夠降低其鐵調素水平,糾正鐵代謝紊亂,顯著提高此類貧血患者的血紅蛋白水平[19]。

羅沙司他是一種口服生物利用度高的HIF-PHI,通過模擬機體缺氧環境,短暫并呈劑量依賴性地誘導HIF穩定表達,誘導紅細胞生成,從而改善貧血[19]。羅沙司他半衰期約為12 h,每周給藥兩次或三次,使HIF轉錄活性在給藥間隙恢復到基線,從而以可滴定的方式誘導EPO表達[20]。國內Ⅲ期臨床試驗顯示,羅沙司他的紅細胞生成反應可能與炎癥無關,原因是校正和維持劑量要求與基線C反應蛋白水平無關[21]。因此,羅沙司他通過在CKD貧血患者的生理范圍內或接近生理范圍內短暫升高內源性EPO水平以促進紅細胞生成,不僅可以避免高EPO刺激劑引起的潛在不良反應,而且受患者炎癥狀態影響較小,使羅沙司他成為治療CKD貧血的合適選擇。本例患者在治療初期給予EPO[5 000 U/次,2次/周(周二、周五)]1周后,血紅蛋白水平無回升,之后增加劑量至5 000 U/次、3次/周(周二、周四、周六),治療3周余后仍未能糾正貧血,其間仍需間斷輸注去白懸浮紅細胞,且感染指標持續高水平,升級抗感染治療近3周后,基本控制原發感染病灶,感染指標有所下降,但血紅蛋白水平仍持續較低,在排除了消化道、泌尿系統出血的可能后,進一步行骨髓細胞學檢查提示骨髓增生活躍。考慮該患者貧血難以糾正的原因可能是在長期慢性感染狀態下,大劑量的EPO不能很好地起到提升血紅蛋白的效果,故改為口服羅沙司他治療。使用羅沙司他后監測血紅蛋白水平最低為66 g/L,此后逐漸升至101 g/L。此外,血清鐵蛋白在感染期間最高達3 630 pmol/L,未予補鐵,但在羅沙司他治療8周后血清鐵蛋白水平下降至926.3 ug/L,血清轉鐵蛋白和總鐵結合力提升,患者精神狀態明顯好轉,療效顯著。上述表現說明羅沙司他對由于慢性炎癥等原因導致的鐵吸收和動員障礙、EPO抵抗的CKD貧血患者有確切療效。

羅沙司他有效性、耐受性良好,由于HIF直接調節數百個基因,因此羅沙司他除了促進紅細胞生成,還在多種細胞功能和生物過程中發揮重要作用,包括能量代謝、血管生成、線粒體代謝、細胞生長和分化、炎癥、細胞運動、基質產生等[22-23]。《羅沙司他治療腎性貧血中國專家共識》[19]推薦在羅沙司他初始治療時評估腫瘤風險,治療期間定期評估高血壓、高鉀血癥、心血管事件、視網膜病變、腫瘤、血栓相關事件、驚厥發作和嚴重感染等風險。初始治療時血紅蛋白水平監測頻率為每1～2周監測1次,注意觀察血紅蛋白升高的速度和幅度,直至趨于穩定,以后每個月監測1次血紅蛋白水平及鐵代謝指標[19]。羅沙司他作為新一代機制全新的口服腎性貧血治療藥物,目前已納入國家醫保乙類報銷目錄,費用較前明顯下降,且口服給藥方式簡便,患者依從性更高。但關于羅沙司他治療腎性貧血的相關臨床研究隨訪時間總體偏短,樣本量較小,目前該藥的長期治療安全性和有效性仍是國內外研究的熱點[24]。因此,臨床醫師今后還需不斷積累治療經驗,對羅沙司他的療效特點、劑量效應關系、長期應用潛在的不良反應等繼續觀察和總結。