阿立哌唑?qū)陋?dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒的影響

李松娜 王悅

（1 河南省洛陽(yáng)市婦幼保健院 洛陽(yáng) 471000；2 河南省第二兒童醫(yī)院兒童康復(fù)科 洛陽(yáng) 471000；3 河南省洛陽(yáng)市第五人民醫(yī)院精神十六科 洛陽(yáng) 471000；4 河南省洛陽(yáng)市精神衛(wèi)生中心 洛陽(yáng) 471000；5 河南科技大學(xué)第五附屬醫(yī)院 洛陽(yáng) 471000）

孤獨(dú)癥也稱自閉癥，屬于廣泛性發(fā)育障礙，孤獨(dú)癥患兒具有行為重復(fù)刻板、漠視情感、語(yǔ)言發(fā)育遲滯、拒絕交流、興趣范圍顯著局限等特點(diǎn)，對(duì)其健康成長(zhǎng)存在嚴(yán)重影響[1]。精神發(fā)育遲滯常表現(xiàn)為社會(huì)適應(yīng)能力差、智力低下，是孤獨(dú)癥患兒的常見共患病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過70%的孤獨(dú)癥患兒存在精神發(fā)育遲滯[2]。目前關(guān)于孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒的治療仍是臨床中的難點(diǎn)。有學(xué)者指出胎兒期或出生后早期維生素D 缺乏是導(dǎo)致兒童出現(xiàn)孤獨(dú)癥的重要危險(xiǎn)因素[3]，因此維生素D 常被作為治療孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒的基礎(chǔ)用藥。帕利哌酮屬于抗精神病藥，該藥物在中國(guó)和美國(guó)均被批準(zhǔn)用于治療青少年精神分裂癥，同時(shí)也是臨床治療孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯的常用藥物，但孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒通常治療周期較長(zhǎng)，而帕利哌酮長(zhǎng)期使用存在較多不良反應(yīng)，影響治療效果。阿立哌唑是繼帕利哌酮之后，在美國(guó)被批準(zhǔn)增加青少年精神分裂癥為適應(yīng)證的藥物，目前國(guó)內(nèi)已有學(xué)者證實(shí)阿立哌唑與帕利哌酮可在孤獨(dú)癥的治療中發(fā)揮相當(dāng)療效[4]。本研究選取108 例孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒的臨床資料，分析維生素D 聯(lián)合阿立哌唑治療對(duì)患兒致炎因子水平、血清催乳素水平、孤獨(dú)癥行為和不良反應(yīng)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取洛陽(yáng)市婦幼保健院2020 年11月至2022 年11 月收治的108 例孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各54 例。對(duì)照組男36例，女18 例；年齡9～16 歲，平均（12.59±2.64）歲；病程10～22 個(gè)月，平均（16.35±3.24）個(gè)月。觀察組男37例，女17 例；年齡9～17 歲，平均（13.05±2.10）歲；病程10～24 個(gè)月，平均（17.01±3.55）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：IISC-20200615）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；符合孤獨(dú)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合精神發(fā)育遲滯診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患兒家屬同意參與研究并簽訂知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差；研究期間采用其他治療方法；對(duì)本研究所用藥物過敏；合并嚴(yán)重軀體疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病；研究期間主動(dòng)要求退出。

1.3 治療方法 兩組患兒均給予維生素D 滴劑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20113033）口服，800 IU/次，1 次/d。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組聯(lián)合帕利哌酮緩釋片（國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160550）口服治療，早餐后用溫開水送服，初始劑量為3 mg/d，依據(jù)療效和患兒耐受狀態(tài)增加治療劑量，2 周內(nèi)觀察患兒無(wú)明顯不良反應(yīng)可增加劑量至6 mg/d，最大治療劑量≤9 mg/d。觀察組聯(lián)合阿立哌唑片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20061304）口服治療，早餐后用溫開水送服，初始劑量為5 mg/d，依據(jù)療效和患兒耐受狀態(tài)增加治療劑量，2 周內(nèi)觀察患兒無(wú)明顯不良反應(yīng)可增加劑量至10 mg/d，最大治療劑量≤20 mg/d。兩組均持續(xù)治療12 周。

1.4 觀察指標(biāo) （1）致炎因子水平。于治療前和治療12 周后，采集兩組患兒晨起空腹靜脈血，經(jīng)抗凝、離心等操作后，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、γ 干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。（2）孤獨(dú)癥行為。于治療前和治療12 周后，采用兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表（CARS）、孤獨(dú)癥行為評(píng)定量表（ABC）評(píng)估兩組患兒孤獨(dú)癥行為。CARS 總分60 分，分值越高提示患兒孤獨(dú)癥行為越嚴(yán)重；ABC 總分171分，分值越高提示患兒孤獨(dú)癥行為越嚴(yán)重。（3）臨床療效。于治療12 周后評(píng)估兩組臨床療效。顯效：CARS、ABC 評(píng)分降低幅度≥70%；有效：70%＞CARS、ABC 評(píng)分降低幅度≥30%；無(wú)效：CARS、ABC 評(píng)分降低幅度＜30%。（4）血清催乳素水平。于治療前和治療12 周后，采集兩組患兒晨間空腹靜脈血，經(jīng)抗凝、離心等處理后，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清催乳素水平。（5）不良反應(yīng)。記錄兩組患兒體質(zhì)量異常增加（增加幅度≥7%）、頭痛、嗜睡、靜坐不能等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）表示，采用t校驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組致炎因子水平對(duì)比 治療前，兩組IL-8、IL-6、IL-1β、IFN-γ 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-8、IL-1β、IFN-γ 水平均低于治療前，IL-6 水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組致炎因子水平對(duì)比（）

表1 兩組致炎因子水平對(duì)比（）

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2.2 兩組孤獨(dú)癥行為評(píng)分對(duì)比 治療前，兩組CARS、ABC 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組CARS、ABC 評(píng)分均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組孤獨(dú)癥行為評(píng)分對(duì)比（分，）

表2 兩組孤獨(dú)癥行為評(píng)分對(duì)比（分，）

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2.3 兩組臨床療效對(duì)比 兩組治療總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.4 兩組血清催乳素水平對(duì)比 治療前，兩組血清催乳素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組血清催乳素水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血清催乳素水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組血清催乳素水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血清催乳素水平對(duì)比（μg/L，）

表4 兩組血清催乳素水平對(duì)比（μg/L，）

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2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 對(duì)照組發(fā)生體質(zhì)量異常增加8 例、頭痛3 例、嗜睡1 例、靜坐不能1 例；觀察組發(fā)生體質(zhì)量異常增加1 例、頭痛2 例、嗜睡2 例、靜坐不能1 例；兩組頭痛、嗜睡、靜坐不能發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組體質(zhì)量異常增加發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

目前臨床對(duì)于孤獨(dú)癥的病因尚未完全明確，現(xiàn)階段研究表明與孤獨(dú)癥發(fā)病有關(guān)的因素包括感染、遺傳、免疫、孕期理化因子刺激、維生素缺乏等[7]。精神發(fā)育遲滯又稱精神幼稚癥，該疾病是以智力低下、精神發(fā)育遲緩為突出表現(xiàn)的一類綜合征，是因代謝、遺傳、孕期個(gè)體發(fā)育異常等因素導(dǎo)致的廣泛性發(fā)育障礙，患兒表現(xiàn)為生長(zhǎng)適應(yīng)困難，常與孤獨(dú)癥同時(shí)發(fā)生[8]。孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯的發(fā)病機(jī)制涉及多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前臨床對(duì)于此類患兒并無(wú)特效治療藥物，主要通過服用抗精神病藥物、補(bǔ)充對(duì)應(yīng)維生素等方式治療[9]，常規(guī)治療中維生素D 具有降低精神分裂癥的效果，被認(rèn)為能夠改善孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒臨床癥狀，帕利哌酮屬于非典型抗精神病藥，進(jìn)入人體后起效迅速，具有增強(qiáng)認(rèn)知功能、促進(jìn)社會(huì)功能恢復(fù)的作用[10]，對(duì)于孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒具有一定作用，但長(zhǎng)期使用存在較重不良反應(yīng)。阿立哌唑?qū)儆谛乱淮咕癫∷幬铮M(jìn)入人體后對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體親和性較高，能夠發(fā)揮調(diào)節(jié)情緒、改善精神癥狀的作用[11]。

IL-8、IL-6、IL-1β、IFN-γ 等細(xì)胞因子是免疫功能的標(biāo)志物，具有參與和調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥的作用，免疫炎癥反應(yīng)在孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，免疫炎癥損傷可引發(fā)患兒神經(jīng)退行性病變，加重其精神遲滯癥狀[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組IL-8、IL-1β、IFN-γ 水平均降低，IL-6 水平均升高（P＜0.05），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿立哌唑與帕利哌酮對(duì)孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒致炎因子水平的影響效果相當(dāng)，均可降低機(jī)體炎癥水平。由于帕利哌酮與阿立哌唑進(jìn)入患兒機(jī)體后，可對(duì)部分神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮激動(dòng)或拮抗作用，刺激機(jī)體釋放抗炎因子、抑制炎癥因子合成，同時(shí)提高患兒神經(jīng)元對(duì)氧化損傷、炎性損傷的耐受性，從而達(dá)到降低炎癥水平的效果，減輕促炎因子對(duì)患兒神經(jīng)元的影響，有利于改善患兒臨床癥狀。

孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒臨床癥狀較多，包括認(rèn)知、情感、交流、語(yǔ)言等障礙，可通過對(duì)患兒孤獨(dú)癥行為的評(píng)估判斷患兒恢復(fù)狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組CARS、ABC 評(píng)分均降低（P＜0.05），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示阿立哌唑與帕利哌酮聯(lián)合維生素D 對(duì)孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒孤獨(dú)癥行為的影響效果相當(dāng)，均可有效減輕其孤獨(dú)癥行為。馮俊燕等[13]研究證實(shí)維生素D 具有促進(jìn)大腦發(fā)育的作用，還能夠通過穩(wěn)定基因、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)等機(jī)制改善患兒語(yǔ)言、情感的表達(dá)，減輕孤獨(dú)癥行為。帕利哌酮可通過對(duì)患兒中樞多巴胺、5-羥色胺受體發(fā)揮拮抗作用，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、分泌和表達(dá)，拮抗突觸后膜多巴胺D2受體形成，實(shí)現(xiàn)對(duì)患兒情緒、語(yǔ)言等精神癥狀的調(diào)節(jié)[14]。阿立哌唑?qū)純簷C(jī)體內(nèi)5-羥色胺、多巴胺D2等多種受體具有較高親和性，能夠抑制多巴胺D2受體功能亢進(jìn)造成的神經(jīng)中樞情緒調(diào)節(jié)作用紊亂，更有利于控制患兒精神癥狀[15]，與維生素D 聯(lián)合應(yīng)用則能夠進(jìn)一步減輕患兒孤獨(dú)癥行為。

催乳素是一種由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，其水平升高可導(dǎo)致患兒體質(zhì)量異常增加。觀察組血清催乳素水平低于對(duì)照組，兩組患兒頭痛、嗜睡、靜坐不能等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組體質(zhì)量異常增加發(fā)生率低于對(duì)照組，說明使用阿立哌唑能夠降低患兒體質(zhì)量異常增加的發(fā)生率。帕利哌酮對(duì)患兒機(jī)體內(nèi)多巴胺D2受體阻滯作用較強(qiáng)，會(huì)引發(fā)高催乳素血癥，進(jìn)而導(dǎo)致患兒體質(zhì)量異常增加。而阿立哌唑不會(huì)對(duì)多巴胺D2受體發(fā)揮完全阻滯作用，僅在其表達(dá)過度時(shí)發(fā)揮抑制效果，其表達(dá)水平較低時(shí)轉(zhuǎn)而發(fā)揮激動(dòng)作用，能夠避免血清催乳素水平異常升高，從而避免引發(fā)體質(zhì)量異常增加。綜上所述，對(duì)于孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒，帕利哌酮和阿立哌唑均有明顯治療效果，均能夠緩解孤獨(dú)癥行為，降低致炎因子水平，其中阿立哌唑能夠降低高催乳素血癥引發(fā)的體質(zhì)量異常增加發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性更佳。本研究不足之處在于，觀察指標(biāo)選取較少，未能從神經(jīng)傳導(dǎo)速度等方面評(píng)估兩種藥物的治療效果。