PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱現狀及影響因素分析

馬寧 滕艷華 閻玲 候瑩鴿 闞中帆

（天津醫科大學腫瘤醫院 國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060）

2022 年，肺癌在中國的發病率位于惡性腫瘤的第1 位，病死率居全球首位[1]，晚期患者的5 年生存率更是僅有5.5%[2]。近年來，PD-1/PDL-1 免疫檢查點抑制劑因其毒性小，療效佳，在臨床廣為使用，使得部分患者實現了長期生存，為中國肺癌的治療開辟了新篇章，具有劃時代的意義[3-4]。有研究表明，衰弱與PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者在治療及康復過程中的多種健康問題相關，嚴重影響著患者的生活質量，出現免疫治療無效甚至死亡[5-6]。但目前缺乏對于PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱現狀的研究。因此，本研究調查了解PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱現狀，明確其影響因素，為臨床醫護人員提供PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的干預證據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

根據現況調查研究樣本量計算公式:

查閱文獻未知目標人群發病率，以老年癌癥患者衰弱發病率[7]為準，P≈86%，Zα/2=1.96，容許誤差δ=0.05，n≈185，考慮10%的失訪率，最終n≈204。

便利選取2021 年5 月至2022 年2 月在天津市某三級甲等腫瘤專科醫院接受PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者。納入標準：①符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南2018 版》經纖維支氣管鏡檢和病理學檢查診斷為肺癌；②完成首次PD-1/PDL-1 治療；③年齡≥18 歲；④意識清楚、具有良好的溝通和語言表達能力者；⑤簽署知情同意書，自愿參加本調查研究。排除標準：①具有精神疾病或相關病史者；②患有其他危重疾病的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具

①一般情況調查表：由研究者根據研究目的自行設計而成，包括一般資料[年齡、性別、文化程度、居住狀況、有無睡眠問題（患者自述有無早醒、易醒、失眠、入睡困難等）]和疾病相關資料（病程、臨床分期、肺癌分型、合并癥數量等）。

②微型營養評定法簡版（short form mini nutritional assessment，MNA-SF）：由RUBENSTEIN 等[8]于2001 年在微型營養評定法（mini nutritional assessment，MNA）基礎上簡化提出的，用于評定患者營養狀況，包含身體質量指數（BMI）、最近體質量下降、急性疾病或應激、臥床與否、癡呆或抑郁、食欲下降或進食困難6 個條目，共14 分，＜11 分提示有營養不良的風險，≥11 分提示營養狀況良好，分值越高，表示營養狀況越好。中文版MNA-SF 的敏感度為85.7%，準確性為87.5%[9]。

③Barthel 指數（Barthel Index，BI）：用于測量患者的日常生活能力，包括進食、床與輪椅轉移、個人衛生、如廁、洗澡、步行、上下樓梯、穿衣、大便控制和小便控制10 項內容，總分0～100 分。100 分為無需依賴，61～99 分為輕度依賴，41～60 分為中度依賴，≤40 分為重度依賴，分值越低，表示調查對象對外界依賴性越強；分值越高，表示調查對象日常生活能力越好。中文版BI 的Cronbach's α 系數＞0.92[10]。

④中文版格列寧根衰弱指標量表（Groningen Frailty Indicator，GFI）：量表由STEVERINK 等[11]2001年編制，是一種自我報告式的綜合性衰弱評估量表。相瑋[12]進行跨文化調適翻譯成中文版，包括軀體、認知、心理、社會衰弱4 個維度15 個條目，每個條目記為“0”或“1”分，總分0～15 分，≥4 分即為衰弱，3 分為衰弱前期，＜3 分為無衰弱期，得分越高提示衰弱程度越重。該量表的Cronbach's α 系數為0.712[13]。

⑤癥狀測量量表：采用安德森癥狀評估量表中文版和修訂版肺癌模塊進行評估。安德森癥狀評估量表（M.D.Anderson symptom inventory,MDASI）是CLEELAND 等[14]于2000 年研制的多癥狀自評量表,2004 年WANG 等[15]將其進行漢化及信效度的檢驗。修訂版肺癌模塊由臧瑜[16]修訂。MDASI 包括疼痛、疲乏、惡心、睡眠不安、苦惱、氣短、健忘、食欲下降、嗜睡、口干、悲傷、嘔吐、麻木13 個核心癥狀條目及13個核心癥狀條目對患者6 項日常生活的干擾程度。修訂版肺癌模塊包括咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、便秘、體質量下降6 個癥狀條目。MDASI 和修訂版肺癌模塊結合而成的總量表Cronbach's α 系數為0.925，內部一致性信度較好。

1.2.2 資料收集方法

由研究人員使用統一指導語解釋研究的目的和注意事項，征得研究對象的同意，進行現場問卷填寫。無自行填寫能力的研究對象，由研究人員閱讀調查問卷的條目，以提問的方式獲取研究對象的答案并填寫。時間15～30 分鐘。回收問卷時檢查各條目是否有遺漏，如有及時返還補填。問卷回收后進行編號，由2 名研究者將數據整理錄入Excel，建立數據庫，進行雙人核對。本研究共發放問卷210 份，回收有效問卷190 份，有效回收率為90.5%。

1.2.3 統計學方法

使用SPSS 26.0 軟件進行數據處理。符合正態分布的計量資料以表示，不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，計數資料以頻數、構成比表示；采用卡方檢驗、單因素方差分析和Lasso 回歸進行分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般資料

患者年齡33～86（64.06±8.52）歲，男153 例（80.5%），女37 例（19.5%）。其他資料見表1。

表1 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者的一般資料（n=190）

2.2 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱情況

190 例患者中，發生衰弱者57 例（30.0%），23例（12.1%）患者處于衰弱前期,未發生衰弱者110 例（57.9%）。本組患者的衰弱得分為0～9 分，平均為（2.49±0.19）分，各維度得分分別為軀體衰弱（1.36±0.56）分、認知衰弱（0.25±0.04）、心理衰弱（0.80±0.17）分、社會衰弱（0.07±0.02）分。

2.3 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的單因素分析

結果顯示，不同居住情況、睡眠問題、合并癥數量、Barthel 指數、營養狀況以及癥狀分數的患者衰弱程度差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的單因素分析

2.4 衰弱影響因素的回歸分析

將衰弱作為因變量，選取單因素分析中具有統計學意義（P＜0.05）的自變量，包括居住情況、有睡眠問題、合并癥數量、Barthel 指數、營養狀況、癥狀分數及安德森癥狀（疼痛、疲乏、惡心、睡眠不安、苦惱、氣短、健忘、食欲下降、嗜睡、口干、悲傷、嘔吐、麻木、咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、便秘、體質量下降）25 個變量，為防止過度擬合，解決嚴重共線性的問題，進行Lasso 回歸。最終篩選出11 個變量。見表3。

表3 衰弱影響因素的回歸分析

3 討論

3.1 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發生現狀

國外研究顯示,癌癥患者衰弱發生率為6.0%～86.0%[17],本研究結果顯示，PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發生率為30%，衰弱前期發生率為12.1%，其發生率略低于陳菲菲等[18]（36.57%）和秦嵐等[19]（33.7%）的研究結果，高于WANG 等[20]對1 020 例接受一期化療前的60 歲以上的老年肺癌患者的調查結果（衰弱和衰弱前期的發生率為31.3%）。分析原因主要是由于研究對象的年齡、病種以及使用藥物的差異導致研究結果的不同。本研究中，調查對象在軀體、認知、心理、社會各方面均存在不同程度的衰弱狀態，尤其在軀體和心理衰弱方面較為突出。有研究顯示，運動療法、營養支持、藥物治療和心理支持，延續性護理以及個性化的健康教育等均可有效改善衰弱患者軀體活動功能和心理狀態，延緩衰弱進程[21-25]。提示醫護人員早期全面多維度評估患者衰弱情況，協助患者采取包括運動、營養、藥物、心理支持、延續性護理的適當有效的個性化護理方案積極應對衰弱，鼓勵患者、給予及時的指導，重視對患者的健康教育，并及時給予反饋，從而不斷調整干預內容，改善其衰弱的進展，改善生活質量，延長壽命[26]。

3.2 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的影響因素

3.2.1 Barthel 指數

本研究結果顯示，在其他變量不變的條件下，Barthel 指數越低，患者更易衰弱。與王琴等[27]研究結果一致，提示生活自理能力越差，患者病情相對較重，功能障礙越嚴重。本研究中生活自理能力下降的患者，主要表現在進食能力下降，大小便失禁，活動能力下降等方面，導致患者出現營養不良，軀體活動不足，肌肉能力下降等，因此更容易導致衰弱的發生[28]。此外，生活自理能力下降的PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，需要他人的照顧，并且活動范圍有限，導致心理焦慮，加重衰弱。因此，臨床醫護人員應關注對生活自理能力低的PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，了解患者的需求，幫助患者進行功能鍛煉，提高患者的自理能力。

3.2.2 營養狀況

本研究結果顯示，在其他變量不變的條件下，營養分數越低的患者更易發生衰弱，說明營養不良的患者更易發生衰弱。這與一項針對腫瘤患者衰弱影響因素的meta 分析結果一致[29]。PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，免疫藥物引起的消化道反應，代謝紊亂以及攝入不足等原因，患者機體消耗增加，攝入減少，生理儲備下降，引起患者機體營養不良、體質量下降導致免疫系統障礙，進一步加重衰弱的發生。因此，醫務人員應當注重患者的營養篩查，選擇合適的營養篩查量表對患者進行早期篩查，對患者的營養狀況進行動態的評估。對于營養不良的患者，聯合營養師進行早期的干預和健康教育，延緩患者衰弱的發生與發展。

3.2.3 睡眠問題

本研究結果顯示，有睡眠問題的患者更易衰弱。衰弱與睡眠狀況存在相關性[6,28]，這是由于長期的睡眠問題導致患者精神不能集中，情緒低落，出現心血管問題等。因此，提示醫護人員應關注患者的睡眠情況，及時給予藥物以及非藥物的指導，由心理治療師參與，教會患者心理放松療法等，改善苦惱、悲傷等情緒，提高睡眠質量，改善患者衰弱情況。

3.2.4 合并癥數量

本研究顯示，合并癥數量越多的患者更易衰弱。既往研究顯示，共病、衰弱和失能具有較高的重疊性，對于患者來說，所患慢性疾病數量越多，衰弱的患病風險越高[30-31]，與本研究結果一致。主要由于PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者在患有多種疾病的情況下，需要服用多種藥物，增加藥物不良反應和藥物間相互作用的風險，同時多重疾病導致患者機體功能下降，因此導致患者衰弱加重。提示醫務工作者應當關注合并疾病數量≥2 種的PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，建立患者健康檔案，進行藥物管理以及實行個體化的護理策略，延緩衰弱的發生。

3.2.5 癥狀分數

本研究結果顯示，癥狀分數越高的患者更易衰弱。在癥狀調查中，疲乏、苦惱、健忘、悲傷、便秘和體質量下降是PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發生的影響因素，其中PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者發生率最高的癥狀為疲乏，發生率為75.3%，這與李琳[32]的研究結果一致。分析原因，一方面腫瘤細胞的異常生長刺激機體產生免疫反應，釋放促炎性細胞因子，引發疲乏等癥狀，另一方面由于惡性腫瘤消耗及藥物副作用導致的貧血等也可加重患者的疲乏體驗。因此，臨床醫務工作者應當對PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者的癥狀管理進行關注，采用多維度健康教育的方法，開展延續性護理措施，延緩衰弱的發生與發展。

4 小結

PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發生率較高，應關注自理能力差、營養不良、有睡眠問題、合并癥數量≥2 種以及癥狀分數高的患者，采取有針對性的干預措施來積極應對，從而預防或延緩PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發生。