鉀離子通道在帕金森病中的研究進(jìn)展

付 強(qiáng)，劉紫欣，賈鈞儒，高志偉，付靜璇，2，安海龍

（1. 河北工業(yè)大學(xué)理學(xué)院生物物理研究所河北省分子生物物理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300401；2.河北工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院，天津 300130）

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease，PD）在中老年人群中是一種常見的中樞神經(jīng)退行性疾病。目前在我國(guó)65歲以上人群中約有1.7%的人受其困擾[1]。PD的臨床表現(xiàn)主要包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵硬、靜息震顫等運(yùn)動(dòng)障礙和嗅覺功能障礙、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、自律性功能障礙等非運(yùn)動(dòng)障礙[2]。PD有多種假說支持其發(fā)病機(jī)制，已發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)（Substantia nigra，SN）中多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)元早期死亡會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)障礙，原因是DA神經(jīng)元在基底神經(jīng)節(jié)回路中發(fā)揮關(guān)鍵作用，控制人體的自主運(yùn)動(dòng)[3]。除此之外，α-突觸核蛋白的積累、細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激等均與PD發(fā)生有關(guān)[3]，但是沒有任何一種假說可以完全解釋PD的發(fā)病機(jī)制。目前，臨床上主要使用藥物提高PD患者大腦中多巴胺的水平[4]。但是，目前臨床所用藥物不能預(yù)防PD且無(wú)法徹底治愈PD，只能緩解病程的發(fā)展[5]。

離子通道是一類跨膜蛋白，通過在細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜上形成親水性孔道使離子進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，研究指出PD 風(fēng)險(xiǎn)基因編碼多種離子通道[6]。K+通道廣泛的分布于人體組織、器官中，特異性允許鉀離子跨膜流動(dòng)，具有重要的生理和病理功能[7]。

K+通道在代謝和信號(hào)通路中發(fā)揮著重要作用，在SN、紋狀體中分布著大量K+通道，這些K+通道在神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮著不同的作用[8]。有些K+通道可在基底神經(jīng)節(jié)中廣泛表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)K+通道與PD的發(fā)展密切相關(guān)，對(duì)其干預(yù)甚至可緩解PD樣癥狀。因此，K+通道被認(rèn)為是藥理干預(yù)PD的潛在靶點(diǎn)[9]。例如，G蛋白門控的內(nèi)向整流性K+通道（GIRK）被突觸前受體（D2-ARs）激活后，導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，從而抑制神經(jīng)元的電活動(dòng)，并通過這種負(fù)反饋回路減少DA釋放[10-11]。除此之外，多篇文章還報(bào)道了干預(yù)KATP通道在PD中具有潛在的治療作用[12-15]，調(diào)控Kv通道也能有效地預(yù)防PD[16-18]。以離子通道為靶點(diǎn)的PD藥物開發(fā)，將可能是治療PD的有力手段[19]。本文主要關(guān)注電壓門控鉀離子通道（Kv）、內(nèi)向整流性鉀離子（Kir）和ATP敏感性鉀通道（KATP）對(duì)帕金森病的影響。

1 帕金森病的研究現(xiàn)狀

帕金森病是第二大最常見的神經(jīng)退行性疾病[20]。1817年英國(guó)內(nèi)科醫(yī)生James Parkinson 首次對(duì)帕金森病進(jìn)行描述，他發(fā)現(xiàn)一種有著相同的表現(xiàn)的疾病，患者均表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)障礙等，他將這種病稱為“震顫麻痹”[11]。50年后神經(jīng)學(xué)家馬丁.查克特將其更名為帕金森病[21]。因此，帕金森病到現(xiàn)在為止已經(jīng)有200余年的歷史。

隨著對(duì)臨床上PD影像學(xué)和病理學(xué)的觀察與研究，學(xué)者共同認(rèn)為PD是一種綜合性疾病，有著多種亞型與臨床表現(xiàn)[22]。其中最典型的運(yùn)動(dòng)異常包括靜息震顫，運(yùn)動(dòng)遲緩，僵硬和姿勢(shì)不穩(wěn)，最常見的非運(yùn)動(dòng)功能障礙包括嗅覺功能障礙，認(rèn)知障礙，睡眠障礙等[23]。依據(jù)發(fā)病年齡可劃分為2種：1）常發(fā)于老年具有明顯運(yùn)動(dòng)異常的震顫型PD；2）多出現(xiàn)于青年人睡眠、嗅覺功能異常的不穩(wěn)型PD（圖1）。

圖1 PD 障礙示意圖[24]Fig.1 Diagram of Parkinson's disorder[24]

約5%～10%的PD 患者是因患有孟德爾單基因遺傳疾病引發(fā)，而大多數(shù)PD 病例是由遺傳和不良環(huán)境因素共同作用引起的偶發(fā)性疾病[25]。PD發(fā)展與多種致病途徑和表觀遺傳機(jī)制相關(guān)，包括α-突觸核蛋白積累、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、多巴胺儲(chǔ)存/釋放障礙、突觸囊泡周期功能障礙[26-27]（圖2）。

此外，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也可能與PD 有關(guān)。研究顯示，PD的發(fā)生多伴隨著DA神經(jīng)元的變性，致使DA變性的原因有多種，其中重要一條為小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，釋放炎癥因子，近而誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥引起PD。

2 K+通道在PD 中的作用

離子通道屬于跨膜蛋白，可以調(diào)節(jié)離子跨細(xì)胞膜的流動(dòng)，是維持機(jī)體生命活動(dòng)的重要組份，其結(jié)構(gòu)和功能的正常是細(xì)胞進(jìn)行生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。鉀離子通道是細(xì)胞膜上類型較多、分布較廣的一類離子通道。其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在多種亞型，在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用[28]。鉀通道是膜通道蛋白中種類最多的家族，在動(dòng)物體中離子通道廣為分布，在腦中也有較高表達(dá)。根據(jù)氨基酸序列，K+通道大致分為4類：1）電壓門控鉀通道（Kv），Kv1-Kv12；2）內(nèi)向整流鉀通道（Kir），Kir1-Kir7；3）鈣激活鉀通道（KCa），KCa1-KCa5；4） 雙孔K+通道（K2P），K2P1-K2P7、K2P9-K2P10、K2P12-K2P13、K2P15-K2P18[10]。最近，越來越多證據(jù)表明腦中離子通道的非正常表達(dá)嚴(yán)重影響著PD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

2.1 電壓門控鉀離子（Kv）通道在PD 中的作用

Kv通道是一類受膜電壓調(diào)節(jié)的鉀通道總稱。Kv通道可使鉀離子外流，是由4個(gè)亞單位組成的同源或異源四聚體，其中有6個(gè)跨膜段（S1-S6），S1-S4段形成一個(gè)電壓傳感器域，通道的孔隙區(qū)P環(huán)可以在S5和S6之間形成[29]。Kv通道廣泛存在于可興奮性和非興奮性細(xì)胞膜，并參與細(xì)胞電沖動(dòng)的發(fā)放和內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)，與神經(jīng)元密切相關(guān)。近年來，已有多篇報(bào)道顯示Kv通道可調(diào)控PD的發(fā)展。

Kv1.3通道上調(diào)激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)神經(jīng)炎癥引起PD。研究表明，在SN部位的DA神經(jīng)元中檢測(cè)到Kv1.3，Kv2.1，Kv3.2和Kv3.3，而Kv1.3在小膠質(zhì)細(xì)胞增殖中起重要作用[30]。由于，Kv1.3通道在T淋巴細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的亞群中起關(guān)鍵作用，因此已被認(rèn)為是治療神經(jīng)炎癥疾病的新型治療靶點(diǎn)[31]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活會(huì)釋放炎癥因子，其介導(dǎo)的炎癥過程促進(jìn)了PD中DA神經(jīng)元的變性[32]。Kv1.3的經(jīng)典阻斷劑?？舅?，可以有效抑制PD中小膠質(zhì)細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞的激活[31]。此外，Kv1.3在紋狀體膽堿能中間神經(jīng)元（SCIN）中也起著重要作用。由Kv1.3通道介導(dǎo)的K+電流為去極化提供了強(qiáng)大的負(fù)反饋，從而限制了SCIN的興奮性[33]。然而，在使用1-甲基-2-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）處理的PD小鼠模型的紋狀體中，Kv1.3 電流對(duì)膽堿能中間神經(jīng)元興奮性的抑制作用顯著降低，導(dǎo)致SCIN 過度興奮[33]。因此，保持Kv1.3的正常表達(dá)，預(yù)防SCIN的異?？赡艹蔀镻D治療潛力的新方向[34]。

Kv2.1 通道上調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡進(jìn)而誘發(fā)PD。在使用MPTP 處理的PD 小鼠模型中，Kv2.1 通道的蛋白水平表達(dá)增加，從而導(dǎo)致SN和紋狀體中DA 神經(jīng)元的丟失[35]?？赡艿臋C(jī)制是Kv2.1通道開放使胞內(nèi)K+外流，然后激活胞內(nèi)酶（例如蛋白酶和核酸酶），從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[36]。另有研究顯示，Kv2.1通道的上調(diào)可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加或促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，從而加劇細(xì)胞損傷。這證實(shí)了K+外流與神經(jīng)退行性疾病的鈣信號(hào)傳導(dǎo)密切相關(guān)[37-38]。此外，使用Kv2.1特異性阻斷劑廣西毒素1E（guangxitoxin-1E）可挽救DA變性，抑制神經(jīng)元凋亡并改善運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性[39]，說明Kv2.1通道在PD的發(fā)病中發(fā)揮著重要的角色。

Kv4通道在PD患者腦中高表達(dá)，抑制該通道可緩解PD樣行為。哺乳動(dòng)物的Kv4家族由3個(gè)不同的基因編碼：Kv4.1，Kv4.2 和Kv4.3。Kv4.2 和Kv4.3 在大腦中大量表達(dá)，尤其是在中腦DA 能神經(jīng)元中最為明顯[40]。最近的報(bào)道發(fā)現(xiàn)PD動(dòng)物模型和PD患者尸檢中Kv4.3表達(dá)均顯異常。免疫組化結(jié)果顯示，在7～8個(gè)月大的A53T小鼠中，SN區(qū)Kv4.3表達(dá)選擇性升高[41]。此外，RT-qPCR分析顯示PD患者的SN中DA能神經(jīng)元中Kv4.3 的mRNA 水平升高[42]。AmmTX3 是蝎毒素a-KTX15 家族的成員，是Kv4 通道的特異性抑制劑[43-44]。在使用6-OHDA建立的PD大鼠模型中，紋狀體中注入AmmTX3可以減少運(yùn)動(dòng)障礙，減輕焦慮并恢復(fù)短期記憶和社交能力[17]。這都暗示了Kv4通道可能是PD中潛在的治療靶點(diǎn)[45]。

Kv7通道可調(diào)節(jié)DA神經(jīng)元放電，抑制該通道可增強(qiáng)動(dòng)作電位緩解PD樣行為。Kv7通道產(chǎn)生的亞閾值電壓門控K+電流稱為M型電流。Kv7家族由5個(gè)成員（Kv7.1～Kv7.5）組成，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。其中Kv7.2 和Kv7.4 在SN 和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）集中表達(dá)[46-49]。Kv7.2、Kv7.3、Kv7.5 在中型多棘神經(jīng)元（也稱紋狀體棘狀突起投射神經(jīng)元，MSNs）中表達(dá)[50-51]。Kv7.2、Kv7.3在紋狀體DA能神經(jīng)元末梢也有所表達(dá)[49]。M型電流可以調(diào)節(jié)中腦DA能神經(jīng)元的放電頻率。Kv7通道的激活劑可誘導(dǎo)DA能神經(jīng)元超極化，并抑制自發(fā)或誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性[52]。

Kv7通道在紋狀體突觸前和突觸后均有表達(dá)[53]，由于黑質(zhì)、紋狀體中DA神經(jīng)元的興奮性決定了黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能，因此減輕PD癥狀的一種直接方法就是增強(qiáng)SN中DA能神經(jīng)元的興奮性[54]。Kv7通道抑制劑XE991 可促進(jìn)DA 能神經(jīng)元的動(dòng)作電位并增強(qiáng)放電，從而通過增加其興奮性緩解PD 樣行為[55-56]。此外，XE991可促進(jìn)GABA能級(jí)紋狀體投射神經(jīng)元的去極化，這可能會(huì)影響整個(gè)紋狀體微電路。研究發(fā)現(xiàn)在腹腔內(nèi)注射氟哌啶醇用于誘發(fā)僵直、僵硬和運(yùn)動(dòng)姿勢(shì)的僵直癥狀，在SN中注射XE991后，卻減弱了氟哌啶醇全身給藥而引起的僵直[12]。表明，在氟哌啶醇誘導(dǎo)的PD 大鼠模型中，使用Kv7 通道抑制劑XE991對(duì)神經(jīng)元具有保護(hù)作用，能夠有效的減輕PD 大鼠模型的運(yùn)動(dòng)障礙。因此，Kv7的藥理作用對(duì)于PD有重要的研究?jī)r(jià)值。

Kv11通道與PD的發(fā)展密切相關(guān)。Kv11通道（即ERG K+通道）屬于電壓激活K+通道，該通道由3個(gè)不同的基因亞家族編碼，包括ether-a-go-go（eag），ether-a-go-go-like（elk）和ether-a-go-go-related（erg）基因。該通道以其對(duì)心臟電活動(dòng)的貢獻(xiàn)而聞名[57]，更重要的是ERG K+通道還參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的某些細(xì)胞，例如丘腦底核（subthalamic nucleus， STN）神經(jīng)元[58]。研究表明，ERG 通道抑制劑E-4031 和多非利特（dofetilide）可以減少PD 大鼠模型的STN 神經(jīng)元放電并減輕PD 模型鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙，而ERG 通道激活劑PD-118057 具有相反的作用。因此，通過ERG 通道調(diào)節(jié)丘腦放電可有效調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)行為[58]。除運(yùn)動(dòng)癥狀外，STN功能障礙還與神經(jīng)精神病學(xué)改變有關(guān)[59]，抗精神病藥可能會(huì)部分阻斷DA神經(jīng)元中的Kv11通道，從而導(dǎo)致廣泛異常的細(xì)胞效應(yīng)[60]。因此，ERG K+通道可能為PD和其他神經(jīng)性疾病潛在靶點(diǎn)[58]。

2.2 內(nèi)向整流性鉀離子（Kir）通道在PD 中的作用

Kir通道與Kv通道的結(jié)構(gòu)相似，但其更傾向于讓K+流進(jìn)細(xì)胞。Kir通道也有一個(gè)四元結(jié)構(gòu)，每個(gè)亞單位有2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)P區(qū)。然而，它在S4跨膜區(qū)不包含電壓傳感器結(jié)構(gòu)[61]。其中GIRK通道與PD的研究最具代表性。

GIRK2突變導(dǎo)致SN中DA神經(jīng)元的逐步退化，出現(xiàn)PD樣行為。Kir通道是介導(dǎo)內(nèi)向整流鉀電流的鉀通道，該通道超級(jí)化時(shí)被激活，可延長(zhǎng)去極化、參與動(dòng)作電位的維持以及復(fù)極化的時(shí)間[62]。GIRK通道是內(nèi)向整流K+通道Kir3家族的成員。GIRK通道可以介導(dǎo)大腦中許多神經(jīng)遞質(zhì)突觸后的抑制作用。GIRK1-4在哺乳動(dòng)物中廣泛分布[63]，其中GIRK2 在整個(gè)大腦中廣泛表達(dá)，尤其在海馬、杏仁核和SN 中表達(dá)極為顯著[64]。GIRK4在浦肯野細(xì)胞和腹側(cè)蒼白球神經(jīng)元等幾個(gè)神經(jīng)元群體中表達(dá)[64]。GIRK2在神經(jīng)元中產(chǎn)生GIRK電流，這可能會(huì)降低生理?xiàng)l件下神經(jīng)元的興奮性[12]。GIRK通道的激活受G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)控，包括位于SN DA神經(jīng)元上的樹突狀D2受體[65]。當(dāng)D2受體與多巴胺結(jié)合后，G蛋白β-γ亞基從D2受體釋放，GIRK2被打開[66]。GIRK2激活導(dǎo)致神經(jīng)元超極化，并由負(fù)反饋回路抑制神經(jīng)元電活動(dòng)并減少多巴胺釋放[14]。此外，研究發(fā)現(xiàn)小鼠中的GIRK2突變可導(dǎo)致SN中DA神經(jīng)元的逐步退化，導(dǎo)致小鼠步態(tài)不穩(wěn)和震顫，這類似于PD中觀察到的運(yùn)動(dòng)障礙[65]。

L-3，4-二羥基苯丙氨酸（L-DOPA）是治療PD的最常用的DA前體藥物，但在人體內(nèi)DOPA 會(huì)代謝轉(zhuǎn)化為DOPA-醌，醌類可參與α突觸核蛋白聚集、線粒體功能障礙和蛋白質(zhì)降解[65]，可能引起PD治療過程中產(chǎn)生副作用[67]。最近，通過使用2-碘氧基苯甲酸合成L-DOPA醌時(shí)發(fā)現(xiàn)L-DOPA醌可以通過與GIRK2亞基上的特定半胱氨酸結(jié)合，從而穩(wěn)定GIRK的開放構(gòu)象，以恢復(fù)SN DA神經(jīng)元間的放電[67]。因此，調(diào)控GIRK通路，改變GIRK電流，促使神經(jīng)元正常行使功能，未嘗不是緩解PD發(fā)展的有效方法。

2.3 KATP 通道在PD 中的作用

ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP）是由2個(gè)亞基構(gòu)成的復(fù)合體，包括Kir6.0家族的成孔亞基（Kir6.1-6.2）和具有調(diào)節(jié)活性的磺酰脲類受體（SUR1-2和SUR2A-2B）[68]。該通道可以感知細(xì)胞中ATP和ADP濃度的變化，從而將膜興奮性與細(xì)胞代謝有效契合[69]。在氧化應(yīng)激，線粒體損傷和其他因素的影響下，SN DA 神經(jīng)元中ATP 的水平降低會(huì)誘導(dǎo)KATP 通道激活，從而降低神經(jīng)元興奮性[14]，引起PD的發(fā)生。值得注意的是，Kir6.2 KATP通道短期激活能促進(jìn)代謝，但長(zhǎng)期持續(xù)激活則導(dǎo)致神經(jīng)變性[69]。

激活KATP 通道，加速產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致PD 發(fā)生。KATP 通道的功能主要取決于SUR 的差異表達(dá)[70]。已知VTA和SN DA神經(jīng)元均有KATP通道（Kir6.2/SUR1）的表達(dá)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在MPTP建立的PD小鼠模型中其SN部位SUR1的表達(dá)增加[69]。研究表明，在VTA DA神經(jīng)元中，其線粒體內(nèi)膜上的解偶聯(lián)蛋白（UCP）的表達(dá)水平較高，輕度的解偶聯(lián)可以減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生[71]和開放KATP通道的可能性[63]，從而增強(qiáng)了對(duì)嚙齒動(dòng)物和靈長(zhǎng)類PD動(dòng)物模型的神經(jīng)保護(hù)[72-73]。相反，由于UCP2水平較低，SN中的DA神經(jīng)元比VTA 具有更高的開放通道概率和代謝敏感性[10]。用魚藤酮或MPP+抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物I 可減少ATP 的產(chǎn)生，從而激活KATP 通道并產(chǎn)生ROS。KATP 和NMDA 受體協(xié)同增加神經(jīng)元Ca2+水平，而Ca2+可加速ROS 的產(chǎn)生，進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷誘發(fā)PD。Kir6.2 的缺乏通過抑制microRNA-133b 來減少神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的下調(diào)Kir6.2敲低可以抑制神經(jīng)元中過度的鐵積累，并通過IRP-IRE 調(diào)節(jié)系統(tǒng)抑制鐵蛋白輕鏈的上調(diào)，從而保護(hù)SN DA神經(jīng)元免受MPP+攻擊（圖3）。

圖3 PD 中SN DA 神經(jīng)元中KATP 通道功能的示意圖模型[19]（DMT1：二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；NMDA 受體：N-甲基-D-天冬氨酸受體；MPP+：1-甲基-4-苯基吡啶）Fig.3 Schematic model for the function of KATP channels in SN DA neurons in PD[19]（DMT1：Recombinant Divalent Metal Transporter 1；NMDA 受體：N-methyl-D-aspartic acid receptor；MPP+：N-Methyl-4-Phenylpyridinium Iodide）

KATP通道也與α-突觸核蛋白（α-syn）相關(guān)。α-syn是一種突觸前神經(jīng)元蛋白，在突觸的形成和維持中發(fā)揮作用[74]。在某些病理?xiàng)l件下，α-syn 的C 端被截短會(huì)形成稱為L(zhǎng)ewy 體的淀粉樣蛋白，這是PD 的標(biāo)志[75]。細(xì)胞外α-syn可以通過類似朊病毒機(jī)制從病變的神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到健康的神經(jīng)元中[76]，并且這種α-syn在細(xì)胞間的傳播被懷疑是在PD腦中的擴(kuò)散機(jī)制[77]。在小鼠紋狀體中，GABA能神經(jīng)元上的KATP通道激活可以減少GABA釋放，從而降低該遞質(zhì)對(duì)谷氨酸能神經(jīng)末梢GABA B受體的作用。使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加并觸發(fā)αsyn 的分泌[9]。最近的研究表明，α-syn 轉(zhuǎn)染的MES23.5 細(xì)胞中SUR1 mRNA 水平增加，且SUR1 被選擇性激活。這些發(fā)現(xiàn)都有力的證明，KATP通道在PD的發(fā)病機(jī)理中起著至關(guān)重要的作用。

2.4 K2P 通道在PD 中的作用

K2P通道是一種對(duì)細(xì)胞外K+濃度敏感，而對(duì)電壓不敏感的K+通道[61]。TREK-1是K2P的主要類型，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)[9]，具有很強(qiáng)的外向整流能力，其可通過抑制去極化，從而控制神經(jīng)元的興奮性，最終保持靜息電位的穩(wěn)定[79]。有報(bào)道稱，K2P通道參與了神經(jīng)退行性疾病的病理過程[80]。同時(shí)有報(bào)道指出，K2P與PD之間的相關(guān)性，使用TREK-1的激活劑——利魯唑可以減輕PD大鼠模型的異常不自主運(yùn)動(dòng)[66]。因此，合理開放K2P通道，控制神經(jīng)元的興奮性，將是PD治療的潛在靶點(diǎn)。

3 結(jié)論與展望

盡管左旋多巴仍然是目前治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的最有效藥物，但長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)副作用，例如開關(guān)效應(yīng)和認(rèn)知能力下降等。對(duì)于PD的藥物治療，假設(shè)臨床藥物可通過增加紋狀體中DA的水平，或者找到和DA相同作用的藥物以此來治療PD是極為有效的，但目前沒有此類藥物。因此，迫切需要尋找其他方向的藥物治療，探索新的治療方法。隨著對(duì)PD了解的加深，可以通過控制特定離子通道合理開放，以此改善PD患者的生活質(zhì)量。越來越多的研究表明K+通道是治療PD的新靶點(diǎn)，靶向K+通道的藥物研發(fā)同樣也會(huì)在未來治療PD中發(fā)揮著越來越重要的作用。

本文系統(tǒng)介紹了治療PD 的潛在離子通道靶標(biāo)：Kv1、Kv2、Kv4、Kv7、Kv11、Kir3 和KATP 通道，討論了K+通道在PD相關(guān)腦區(qū)中的不同功能。1）多種K+通道的表達(dá)水平隨PD的發(fā)展發(fā)生變化。在PD動(dòng)物模型或患者中，檢測(cè)到DA神經(jīng)元的丟失，Kv2.1表達(dá)上調(diào)。需要指出的是，在PD的早期階段，有關(guān)K+通道表達(dá)水平變化的研究鮮有報(bào)道，明確K+通道在PD早期的作用具有重要意義。2）不同鉀通道的激活劑或抑制劑可能對(duì)PD產(chǎn)生治療作用。目前，許多K+通道抑制劑已被證明在6-OHDA或MPTP/MPP+誘導(dǎo)的PD模型中發(fā)揮著治療作用。例如，Kv7等K+通道的激活劑或抑制劑可以調(diào)節(jié)SNc中DA神經(jīng)元的放電模式和紋狀體投射神經(jīng)元的興奮性，從而有力地改善PD大鼠模型中的運(yùn)動(dòng)障礙。但對(duì)于不同的K+通道激活劑或抑制劑的在PD發(fā)展過程中使用量和時(shí)間都有所不同。例如，Kir6.2 KATP通道短期激活能促進(jìn)代謝，但長(zhǎng)期持續(xù)激活則導(dǎo)致神經(jīng)變性，因此，在PD發(fā)展的不同階段，如何確認(rèn)通道阻滯劑或激活劑的干預(yù)的量和時(shí)間還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，K+通道與PD的發(fā)生和發(fā)展是緊密連接的，調(diào)控K+通道可以為PD的治療提供了新的思路，以K+通道的激活劑或抑制劑藥物研究的開發(fā)將是PD藥物治療新的方向，但藥物的應(yīng)用在臨床試驗(yàn)中仍有很長(zhǎng)的路要走。