胰高血糖素樣肽-1受體激動劑類藥物知多少

李鑫

皮下注射胰島素控制血糖，是許多糖尿病患者日常的治療方案。近來，另一種通過皮下注射的降糖藥迅速成為眾多糖尿病患者關注及熱議的焦點。這類新型降糖藥被稱為胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。此類藥物有別于傳統降糖藥，在有效控制患者血糖的同時，還能幫助患者實現多重獲益。

目前臨床應用的GLP-1RA是基于人胰高血糖素樣肽一1結構和北美毒蜥唾液多肽-4結構研究合成的藥物。前者包括利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽及貝那魯肽；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽。截至2023年3月，我國批準上市用于治療2型糖尿病的GLP-1RA類藥物共9種，除上述提到的藥物外，還有德谷胰島素與利拉魯肽組成的復方藥物。

根據藥物作用的時間長短，可將藥物分為短效、長效及超長效制劑。短效制劑包括貝那魯肽、艾塞那肽及利司那肽，通常需要每天進行多次皮下注射；長效制劑包括利拉魯肽和德谷胰島素利拉魯肽，每天皮下注射1次即可；超長效制劑包括度拉糖肽、司美格魯肽、艾塞那肽微球（周制劑）及聚乙二醇洛塞那肽，每周進行1次皮下注射即可。

GLP-1RA類藥物除具有顯著的降糖作用外，還兼具減輕體重、降低血壓、改善患者血脂等作用。國外大型研究CVOT發現，利拉魯肽、度拉糖肽和司美格魯肽具有心血管保護作用，可降低伴有腦血管疾病的2型糖尿病成人患者心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的風險。與此同時，GLP-1RA還可減少2型糖尿病患者尿白蛋白的排泄量，為患者帶來潛在的腎臟獲益。GLP-1RA類藥物均有不同程度的降低患者體重作用，雖然目前上市的藥品尚未獲得我國國家藥品監督管理局用于減肥治療的適應證，但利拉魯肽、司美格魯肽在美國獲批了相關的適應證。

藥物都是一把雙刃劍，在具有良好治療作用的同時，不可避免會產生不良反應。GLP-1RA類藥物胃腸道相關不良反應較為常見，但大部分為輕癥，可隨應用藥物時間增加逐步緩解。建議患者可從小劑量開始應用，緩慢增加用藥劑量。GLP-1RA類藥物通過皮下注射的方式給藥，注射部位可出現紅斑、皮疹，皮膚局部反應多為輕度反應。每次注射藥物時應更換針頭并更換注射部位，可有效減少注射部位不良反應的發生率。不少2型糖尿病患者在閱讀藥物說明書時發現GLP-1RA類藥物有增加胰腺炎的風險，但此類不良反應為罕見不良反應。值得注意的是單獨使用GLP-1RA不會引起低血糖，但若與磺酰脲類降糖藥、胰島素等藥物合用，可能會增加低血糖的風險。

應用GLP-1RA類藥物是否與正在服用的其他藥物發生相互作用，成為不少患者決定是否應用GLP-1RA進行治療的憂慮。GLP-1RA類藥物可抑制胃排空，當與易影響胃排空的藥物合用時尤應謹慎，如苯海拉明、氯苯那敏、阿托品、東莨菪堿等。與治療心血管方面的藥物合用時，除貝那魯肽注射液與華法林、地高辛的相互作用尚不明確外，其余已在我國上市的GLP-1RA類藥物與華法林、地高辛合用均無須調整劑量。艾塞那肽注射液及其微球制劑與洛伐他汀合用時，洛伐他汀藥時曲線下面積和藥物峰值濃度分別降低40%和28%，且達峰時間延遲約4小時。貝那魯肽注射液與他汀類藥物合用相互作用尚不明確。其余GLP-1RA類藥物與他汀類藥物合用時無須調整劑量。建議應用GLP-1RA類藥物的血脂異?；颊呖蛇x用對他汀品種影響較小的藥物。

GLP-1RA類藥物為許多特殊患者提供了降糖治療方案的新選擇。多項大型研究顯示，合并有失代償性心力衰竭的患者應用利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽不會增加心力衰竭住院的風險。利司那肽、度拉糖肽可用于肝功能不全的患者且無須調整用藥劑量。GLP-1RA類藥物雖不可用于終末期腎病的患者，但利拉魯肽、德谷胰島素利拉魯肽、司美格魯肽和度拉糖肽可用于輕、中度腎功能不全的患者，且無須調整用藥劑量。老年人單獨使用GLP-1RA類藥物不會增加低血糖的風險。美國FDA在2019年批準利拉魯肽用于10歲以上兒童的2型糖尿病治療，隨后在2021年批準了艾塞那肽用于青少年2型糖尿病的治療。但目前GLP-1RA類藥物尚未在我國獲準用于兒童2型糖尿病。妊娠及哺乳期婦女應用GLP-1RA類藥物臨床證據不足，不推薦妊娠和哺乳期婦女應用此類藥物。慢性胰腺炎患者應慎用此類藥物。此外，本類藥物不可用于1型糖尿病及糖尿病酮癥酸中毒患者。GLP-1RA類藥物可導致嚙齒類動物甲狀腺髓樣癌的發生，雖暫未發現人類有此不良反應，但仍禁用于有甲狀腺髓樣癌既往史及家族史的患者。

在應用藥物治療期間，患者朋友不僅需要監測自身血糖的變化，還需要關注體重的增減。合并心血管疾病的2型糖尿病患者還要監測血壓、血脂、心率等指標的變化。肝、腎功能不全的患者需額外關注肝、腎功能指標。

生活方式的干預也是不可缺少的基礎措施。合理膳食、適量運動、定期接受糖尿病科普教育、結合自身情況監測血糖，能為患者朋友們帶來良好的收益。