百合地黃湯處方劑量研究

但濟修，周永全，詹常森

（上海和黃藥業有限公司，上海中藥固體制劑創新工程技術研究中心，上海 201401）

百合地黃湯出自漢代張仲景《金匱要略·百合狐惑陰陽毒病脈證治第三》［1］，該方歷史悠久，臨床多有驗效，現代應用廣泛，為2018 年4 月《古代經典名方目錄（第一批） 》 中收錄的方劑。但原方中僅記錄“百合七枚（擘），生地黃汁一升”，而未記載百合、地黃的準確劑量，造成藥材具體用量存在較大爭議，也成為該方現代開發的關鍵和難點。所謂“中醫秘而不傳在劑量”，處方劑量與治療效果密切相關。2020 年10 月，國家中醫藥管理局、國家藥品監督管理局聯合發布了《古代經典名方關鍵信息考證原則》，指出經典名方研究工作中需要明確古方計量單位折算現代劑量方法的必要性。

目前，百合地黃湯中百合、地黃的劑量尚未達成統一共識，不同研究者分別對百合質量及地黃用量范圍研究所得出的劑量范圍較大，無法指導生產實踐。本研究按指導原則要求，對方中百合、地黃的劑量進行分析，據歷代醫籍原文記載沿革與現代的臨床應用和生產研究實踐，測定不同批次鮮百合含水量、質量及鮮地黃含水量、出汁率等參數，并統計古今組方中百合與生地黃的配伍比例，折算“百合七枚（擘），生地黃汁一升” 中百合、地黃的處方劑量，以期能為百合地黃湯的現代開發與應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 上海中醫藥大學圖書館館藏資料、讀秀期刊數據庫、《中華醫典》 所收藏的古代文獻，CNKI、維普、萬方數據庫所收錄的現代文獻。

1.2 檢索方法 以“百合地黃湯” “百合七枚” “生地黃汁一升” “百合病” 為主題詞進行檢索。

1.3 納入標準 記載百合及地黃的用法、劑量或配伍比例等信息的古代及現代文獻。

1.4 排除標準 ①同一種古籍的不同數據庫來源，納入信息完整、成書年代較早的版本，剔除其余版本； ②同一作者描述相同處方劑量的文獻，納入出版較早的文獻，剔除其余文獻。

1.5 文獻研究 ①將檢索后的結果錄入Excel 表格，按年代排序； ②仔細閱讀文獻，提取關鍵信息，包括朝代、書名、作者、劑量等； ③對文獻中的百合、地黃的處方劑量范圍及配伍比例進行統計。

1.6 測定研究 ①對野生百合、人工種植百合的質量、水分、外觀等數據進行實測并統計； ②對野生地黃、人工種植地黃的出汁率、水分等數據進行實測并統計。

2 文獻研究

2.1 百合

2.1.1 用法 百合在歷代文獻中主要有鮮百合、干百合2種用法，但百合地黃湯原方中僅記載“百合”。在原文記載中百合需“擘”，《說文解字》［2］中記載： “擘，撝也，從手”，說明“擘” 有分開、剖裂之意； 《傷寒總病論》［3］中記載： “如入湯用，則水浸一宿，拍碎，去白沫”； 《普濟方》［4］中記載： “去細皮，擘，洗令凈”，由炮制方法可知上述醫書中所用百合均為鮮百合［5］。另外，干百合的使用始見于《備急千金要方》［6］中治療百合病變而發熱者。由此可知，《金匱要略》 原文中百合地黃湯中所用百合為“鮮百合”。

2.1.2 基原 王昌華等［7］研究表明，歷代百合主要有3 種來源，其中白花類為百合LiliumbrowniiF.E.Brown var.viridulumBaker.，紅黃花類為卷丹LiliumlancifoliumThunb.，紅花類為山丹（細葉百合）LiliumpumilumDC.，與2020 年版《中國藥典》［8］“百合” 項下的百合基原一致。

《新修本草》 首次明確： “花白，宜入藥用”，歷代因襲之。自《本草衍義》 開始，將百合科植物卷丹作為藥用百合品種使用，其后仍有一些明清醫家效仿，但絕大多數醫家認為其“不堪入藥”。《本草圖經》 《本草綱目》 《植物名實圖考》 分別為宋、明、清三代主要的本草著作，對白花、紅花、紅黃花3 種百合科植物形態描述詳細準確，皆以“白花” 者入藥佳。

白花百合的市場價格遠高于紅黃花卷丹百合，而且紅花細葉百合較為少見，也從側面一定程度上說明白花百合品質更佳。按《中華人民共和國中醫藥法》 的相關描述，“道地中藥材” 應有更好“品質和療效”，故本方中的百合道地藥材品種則仍應為百合LiliumbrowniiF.E.Brown var.viridulumBaker，其藥材習稱為“龍牙百合”。

2.1.3 劑量 百合地黃湯原方記載及《古代經典名方目錄（第一批） 》 公布的劑量均為“百合七枚”。本研究對45部歷代著作中百合地黃湯處方劑量進行統計分析，發現有38 部沿用 《金匱要略》 中的記載，以 “百合七枚 （或‘七個’ ） ” 為劑量。《傷寒總病論》 《傷寒論集注》 中百合為“十枚”，這可能是因為古代數字“七” 是“切” 的本字，其本義為用刀分割物體，甲骨文用一橫、一縱表示，故上古時期“七” 常寫作“十”，以上2 本著作若抄錄古早寫法，則其百合劑量也應是“七枚” 之義。由此可知，“百合七枚（或‘七個’ ） ” 為可靠劑量。

2.2 地黃

2.2.1 用法 生地黃在歷代文獻中有鮮地黃、地黃汁、干地黃等多種規格用法，百合地黃湯原方中記載的規格用法為“生地黃汁”。其中，“生地黃” 最早見于《金匱要略》［1］： “生地黃二斤，咬咀，蒸之如斗米飯久，以銅器盛其汁，更絞地黃汁”，可知其中的“生地黃” 為新鮮藥材，且古漢語中“生” 字有“新鮮” 之意，故該古籍中的“生地黃” 是鮮地黃，處方原文中的“生地黃汁” 亦即為鮮地黃絞得的汁。《神農本草經》 記載： “地黃……生者尤良”，《名醫別錄》 云： “生地黃者，乃新掘鮮者，故其性大寒”，故現代習稱的“鮮地黃” 應為生地黃，即為地黃塊根采挖后之鮮用品。另外，干地黃的使用始見于明代，如《集傷寒世驗精法》 《醫學入門》 中記載百合地黃湯中其用量為“二兩”。

鮮地黃、干地黃功效主治不同，現代醫家也有論述。王毅［9］研究發現，張仲景所用生地黃即鮮地黃，其清熱生津功效突出，主要用于百合病、心動悸證，辨證為陰虛內熱者，其用量較大，并多取汁服用； 干地黃為今生地黃，以滋陰養血、涼血止血為主，用量較小，兩者在劑量和用法等方面均有明顯不同。

鮮地黃不同于生地黃的獨特功效與其內在成分密切相關［10］，未經過加工炮制可使其所含大部分環烯醚萜苷類化合物未被破壞，并且梓醇、還原糖、多糖含量高于干地黃［11］。王君明等［12］發現，鮮地黃提取物中梓醇含量更高，它是生地黃主要有效成分之一，具有保護受損海馬神經元、腦缺血導致的腦白質損傷等功能，而抑郁癥癥狀與“百合病” 所描述的神志恍惚、精神不定、心煩相似。基于此，本方中的“生地黃汁一升”，仍建議以鮮地黃榨汁。

2.2.2 基原 王軍等［13］報道，地黃在不同歷史時期的基原均為玄參科地黃屬植物。《中國植物志》 記載全國共有6種玄參科地黃屬植物，其中只有地黃RehmanniaglutinosaLibosch.是廣布種，分布于長江以北的大部分地區，其余5種大多零星分布在長江以南的局部地區。綜合歷代本草中地黃的形態特征、附圖及產地，可推斷歷代地黃的基原均為玄參科植物地黃RehmanniaglutinosaLibosch.，與2020 年版《中國藥典》［8］一致。

2.2.3 劑量 百合地黃湯原方記載及《古代經典名方目錄（第一批） 》 公布的地黃劑量均為“生地黃汁一升”。本研究對45 部歷代著作中百合地黃湯處方劑量進行統計分析，發現有27 部描述為“生地黃汁一升”，可知歷代記載中也以“生地黃汁一升” 為主流。《中國科學技術史·度量衡卷》［14］記載，漢代量制每升約為現代劑量的200 mL，故地黃用量以“生地黃汁一升” （即鮮地黃汁200 mL） 為可靠結論。此外，《傷寒直指》 中使用百合地黃湯時以“生地一斤搗汁” （清朝“一斤” 折合約596.8 g），《曹穎甫醫學全書》［15］中記載： “生地黃汁一升，須鮮地黃半斤許” （民國時期“半斤許” 折合約250～500 g），可知本方鮮地黃的劑量應在250～596.8 g 范圍內。

3 實驗及統計研究

綜合上述古代文獻研究結果，得到可靠劑量為“百合七枚（或‘七個’ ） ” “生地黃汁一升” （對應鮮地黃的劑量在250～500 g 范圍內）。由于地黃以質量單位計量，故以下先對地黃的劑量進行分析。

3.1 地黃劑量測定

3.1.1 范圍確定 程龍等［16］發現，張仲景應用生地黃時具有用量較大的特點，可能與其水分較多有關。傅延齡等［17］通過對生地黃歷代臨床用量進行考據后發現，“張仲景方（鮮） 生地黃的日服量范圍約為220 ～500 g”，結合“2.2.3” 項下內容可知，地黃劑量為鮮地黃汁200 mL，對應鮮地黃藥材質量約為250～500 g。

3.1.2 榨汁實驗 本研究考察手工與WF-B2000 型不銹鋼商用榨汁機榨汁，以及榨汁次數1、2 次的差異。由表1 可知，不同榨汁方式下出汁率無明顯差異，榨1 次出汁率約為0.45 mL/g，即每1 g 鮮地黃榨汁約0.45 mL，但榨汁機速率明顯高于手工； 將所榨出的藥渣進行第2 次榨汁，所得總出汁率則比僅榨取1 次有提高，約為0.52 mL/g。

表1 榨汁方式對鮮地黃出汁率的影響

另外，本研究考慮到古代可能使用野生地黃、榨汁存在差異，故補充該研究。《齊民要術》［18］記載： 地黃“須黑良田，五遍細耕，3 月以上旬為上時、中旬為中時、下旬為下時”，可知地黃早在一千多年前地黃就有 “野生變家種”。本研究采集1 批1 kg 的野生地黃，以榨汁機榨汁1 次取汁。但野地黃所得藥渣的纖維性太強，易堵住或卡住榨汁機而不能進行第2 次榨汁，出汁率僅有0.38 mL/g，低于人工種植品，其原因可能是野生地黃纖維性較強、現有榨汁機的工作原理不利于其出汁，但其含水量與種植地黃較為接近，若其以合適的方法榨汁，野生地黃出汁率理應能與種植地黃的出汁率相接近。

基于上述研究結果，本研究補充了3 個產地（河南溫縣、河南孟州、河南武陟縣） 5 批人工種植地黃，考察榨汁機榨汁2 次的出汁率，結果見表2，可知種植地黃的出汁率為0.53 mL/g，與上述結果基本一致。

表2 不同批次鮮地黃榨汁出汁率

綜上所述，鮮地黃的平均出汁率約為0.5 mL/g，結合“生地黃汁200 mL” 折算出鮮地黃用量為400 g，該劑量符合上述文獻分析的鮮地黃用量范圍（250～500 g）。

3.2 百合劑量測定

3.2.1 野生品 百合雖然在唐代就有栽培記錄，《四時纂要》［19］云： “種百合： 此物尤宜雞糞。每坑深五寸，著雞糞，糞上著百合瓣，如種蒜法”，但直至清代后期才明確提到野生品與栽培品質量比較，并仍認為以野生品為好。《本草綱目拾遺》［20］記載： “百合以野生者良”，《溫熱經緯》［21］中記載： “王樸莊曰： 百合入藥，以野生極小者為勝”，說明清代后期以前，百合以野生品為主流。

馬柯等［22］測得湖北神農架的野生百合1 枚約70 g，則7 枚為490 g，劑量較大，而且其所選擇野生百合的年限及其他檢測均未明確表述。課題組前期選擇湖北紅安縣野生百合、云南鎮雄縣野生百合作為對象，并測定其質量，結果見表3，可知其范圍較大，每1 枚約為6.1～553.17 g，則7 枚約為43.26～3 872.19 g。

表3 野生百合平均質量

《本草綱目》［23］記載： 百合“根如葫蒜，重疊生二三十瓣”。《吳醫匯講》 記載： “古方惟百合湯用百合七只，天然自產百合，僅如錢大”，而該著作成書于乾隆與嘉慶年間，其間的常見錢幣為2.2～2.6 cm，大樣錢幣可達3 cm 左右。本研究測定直徑2.0～3.3 cm、鱗葉20～30 瓣的野生鮮百合的質量，結果為15～35 g，則7 枚野生鮮百合質量約為105～245 g，見圖1。

圖1 野生鮮百合性狀圖

3.2.2 人工種植品 現代研究及應用均采用人工種植百合，郭明章［24］對“百合七枚” 的測定結果為165.806 g，韓美仙［25］測定農貿市場購得蘭州產鮮品的平均質量約為32.4 g，即7 枚為226.8 g，但以上報道基原不明。課題組采購3 個產地（湖南隆回縣、江西萬載縣、湖南東安縣）15 批人工種植品，并測定其質量，結果見表4，可知不同產地藥材平均質量差異較大，而且每枚范圍較大（14.35 ～135.57 g）。因此，僅憑“七枚” 的描述仍無法確定百合劑量，并指導生產實踐。

表4 人工種植百合平均質量

3.3 配伍統計研究 百合地黃湯中鮮地黃處方劑量為400 g，百合處方劑量為105 ～245 g，準確劑量仍未確定。基于此，本研究對百合地黃湯在歷代記載中組方劑量頻次進行統計，共涵蓋自漢代至民國時期的45 篇文獻，發現有28 篇以“百合七枚，地黃汁一升” 為劑量。表5 顯示，清代及清代以前文獻中對百合、地黃準確劑量的記載很少，而本研究發現，清代醫案《柳選四家醫案》 《環溪草堂醫案》 中所載百合與生地用量均為一兩，即其配伍比例為1 ∶1。

表5 歷代文獻中百合地黃湯劑量頻次分布

在按“1.3” “1.4” 項下納入、排除標準收集到有百合、地黃處方劑量的149 篇現代文獻中，有2 篇使用鮮百合，2 篇使用百合配方顆粒，145 篇使用生干百合； 有1 篇使用鮮地黃，2 篇使用地黃配方顆粒，2 篇使用地黃汁，8篇使用生地黃和熟地黃，136 篇使用生干地黃，兩者使用頻次共170 次，對干百合與生干地黃處方配伍比例進行分析，結果見圖2。由此可知，現代文獻中百合與生地黃配伍比例為1 ∶1，其使用頻次多達60 次，而且其他均在1 ∶1 左右，故可認為該比例合理準確。

圖2 百合地黃湯配伍頻次分析

通過測定多批次鮮地黃中水分含量，分析鮮地黃、生地黃質量比約為4 ∶1，即400 g 前者所對應后者的質量為100 g。按百合（干品）、生地黃用藥比例1 ∶1 計，則百合（干品） 劑量也為100 g，故百合（干品） 與鮮百合質量比約為1 ∶2.4。最終，折算出鮮百合用量為240 g，符合實際用量范圍。

4 討論

百合地黃湯被歷代醫家廣為沿用，現代臨床研究報道較多。分析后發現，古代記載中百合地黃湯處方劑量存在多種記載，仍以“百合七枚（擘），生地黃汁一升” 為主流，其所需百合、地黃的具體劑量，為該方研究的重點和難點。

本研究首先通過考證確定方中百合為百合科百合Lilium browniiF.E.Brown var.viridulumBaker，習稱 “龍牙百合”，方中地黃為玄參科地黃RehmanniaglutinosaLibosch.。古代文獻分析后發現百合、地黃均為鮮品，而現代實驗及臨床文獻研究結果表明絕大多數均以百合（干品） 與生干地黃入藥，并通過統計分析得出“百合與生地黃配伍比為1 ∶1” 的結論，再結合課題組實測不同批次鮮百合的含水量、質量及不同批次鮮地黃的含水量、出汁率等數據。最終得出“生地黃汁一升”，其所需要鮮地黃劑量為400 g，歷代記載中地黃以鮮者尤良，且鮮品與干品的功效主治不同，故本方中仍建議以鮮地黃入藥。“百合七枚” 相當于鮮百合240 g，由于鮮百合易發生褐變、蟲蛀和腐爛而不易儲存［26］，且現代臨床中百合地黃湯常以百合（干品） 入藥，故建議工業化生產過程中以100 g 百合（干品） 代替240 g鮮百合。本研究最終所折算出的百合、地黃劑量均符合文獻分析結果及藥材實測范圍，故其結果相對科學、合理、可靠。