骨瓜提取物注射液聯合常規治療對絕經后骨質疏松癥患者的臨床療效

王勤儉，李泊泊，姜幸福，張睿昕，徐冬康

［河南省中醫院（河南中醫藥大學第二附屬醫院） 骨病二科，河南 鄭州 450002］

骨質疏松是臨床常見代謝性疾病，分為原發性、繼發性，其中絕經后骨質疏松屬于前者，大多由女性絕經后卵巢衰退，體內雌激素分泌不足，成骨與破骨過程失去平衡，導致骨代謝產生紊亂，影響骨量、骨密度所致［1-2］，臨床表現為骨疼痛、乏力、骨折、駝背、身長縮短等，嚴重影響患者生活質量［3］，臨床常采用膳食調節、鈣補充等治療方式，但療效不理想。骨瓜提取物注射液是甜瓜種子、豬四肢骨的提取物，含有多種有效成分，具有促進成骨細胞增殖、改善骨形成、幫助骨鈣沉積、抗炎、鎮痛等作用［4］，故本研究考察該制劑聯合常規治療對絕經后骨質疏松癥患者的臨床療效及對骨密度、骨代謝的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020 年5 月至2021 年5 月收治于河南中醫藥大學第二附屬醫院的180 例絕經后骨質疏松患者，隨機數字表法分為常規治療組、骨瓜提取物注射液組、骨瓜提取物注射液＋常規治療組，每組60 例，其中常規治療組年齡53 ～79 歲，平均年齡（63.42±3.51） 歲，平均病程（5.87±1.15）年； 骨瓜提取物注射液組年齡51 ～58 歲，平均年齡（63.19±3.28） 歲，平均病程 （5.78±1.14）年； 骨瓜提取物注射液＋常規治療組年齡52 ～78歲，平均年齡 （63.27±3.34） 歲，平均病程（5.72±1.01） 年，3 組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準（HNZY202005027-08）。

1.2 納入標準 ①符合《原發性骨質疏松癥基層診療指南（2019 年） 》［5］中原發性骨質疏松癥診斷標準； ②年齡50 ～80 歲； ③絕經1 年以上；④患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①合并免疫系統異常、臟腑功能不全、造血系統疾病、惡性腫瘤； ②繼發性骨質疏松；③長時間服用激素類藥物； ④合并痛風、腰椎滑脫、類風濕性關節炎等其他骨關節疾病； ⑤對本研究藥物過敏或存在用藥禁忌； ⑥精神障礙、無法正常溝通。

1.4 治療手段

1.4.1 常規治療組 給予均衡飲食、適量運動、充足日照，并服用碳酸鈣D3 片（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950030，300 mg×28 片），每天2 次，每次600 mg； 阿侖膦酸鈉維D3 片 （II）（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20140144，70 mg/5 600 IU×1 s），每周1 次，每次70 mg，在當天第1 次進食、喝飲料之前至少30 min 用白開水送服，連續治療3 個月。

1.4.2 骨瓜提取物注射液組 給予骨瓜提取物注射液（哈爾濱圣泰生物制藥有限公司，國藥準字H23023507，5 mL/25 mg），取50 mg，加到250 mL 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，每天1 次，連續治療3 個月。

1.4.3 骨瓜提取物注射液＋常規治療組 同“1.4.1” “1.4.2” 項，連續治療3 個月。

1.5 指標檢測 治療前后抽取患者空腹靜脈血各5 mL，采用酶聯免疫吸附試驗法（相關試劑盒由睿信生物科技有限公司提供） 檢測腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、鈣（Ca）、白細胞介素-1 （IL-1）、C反應蛋白（CRP）、堿性磷酸酶（ALP）、白細胞介素-6 （IL-6）、磷（P） 水平，化學發光法［相關試劑盒購自西門子醫學診斷產品（上海） 有限公司］ 檢測核轉錄因子-κB 受體活化因子配體（RANKL）、骨保護素（OPG）、骨鈣7 素（BGP）、Ⅰ型前膠原氨基端前肽（s-PINP） 水平。采用雙能X 射線骨密度測量儀（徐州品源電子科技有限公司，型號Dexa Pro-I） 檢測L1～L4 骨密度值。采用疼痛數字評價量表（NRS） 評價疼痛程度，在紙上畫1 條直線，分為10 段，患者根據自我感覺作標記，0 表示無痛，10 表示疼痛難以忍受。

1.6 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［6］，（1） 臨床控制，疼痛、乏力等癥狀消失，X 光片顯示正常，骨密度明顯增加； （2） 顯效，疼痛、乏力等癥狀明顯好轉，X 光片顯示明顯改善，骨密度有所增加； （3） 有效，疼痛、乏力等癥狀有所好轉，X 光片顯示好轉，骨密度未下降；（4） 無效，疼痛、乏力等癥狀未改善，X 光片顯示未改變。總有效率＝ ［（臨床控制例數＋顯效例數＋有效例數） /總例數］ ×100%。

1.7 統計學分析 通過SPSS 23.0 軟件進行處理，計量資料以（±s） 表示，組間比較采用t檢驗； 計數資料以百分率表示，組間比較采用秩和檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 炎癥指標 治療后，3 組IL-1、IL-6、TNFα、CRP 水平降低（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規治療組更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 3 組炎癥指標比較（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of inflammatory indices among the three groups （±s，n＝60）

表1 3 組炎癥指標比較（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of inflammatory indices among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別IL-1/（μg·L-1）IL-6/（ng·L-1）TNF-α/（μg·L-1）CRP/（mg·L-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規治療組87.86±12.2473.32±10.13* 140.23±25.06 100.41±20.12* 85.31±15.0171.93±11.26*7.61±1.844.27±1.07*骨瓜提取物注射液組 87.82±12.1868.27±6.79*＃ 140.18±26.1285.25±12.87*＃ 85.38±14.8667.28±10.32*＃7.68±1.693.44±0.76*＃骨瓜提取物注射液＋常規治療組86.70±12.0662.75±8.74*＃△ 141.20±26.0571.66±15.18*＃△84.10±14.9563.61±9.18*＃△ 7.42±1.752.58±0.78*＃△

2.2 骨代謝指標 治療后，3 組RANKL、s-PINP水平降低（P＜0.05），OPG、BGP 水平升高（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規治療組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 3 組骨代謝指標比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of bone metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

表2 3 組骨代謝指標比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of bone metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別RANKL/（pg·mL-1）BGP/（μg·L-1）s-PINP/（μg·L-1）OPG/（pg·mL-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規治療組82.39±19.7974.26±18.32*5.15±1.256.42±1.79*0.45±0.130.33±0.09*116.19±30.13169.63±35.78*骨瓜提取物注射液組82.58±18.9867.27±16.75*＃5.12±1.207.01±1.08*0.45±0.120.30±0.07*＃ 116.21±29.89190.25±38.27*＃骨瓜提取物注射液＋常規治療組83.05±20.1556.96±15.62*＃△ 5.07±1.167.65±2.01*＃△ 0.43±0.110.25±0.08*＃△ 117.37±31.35231.61±41.15*＃△

2.3 鈣磷代謝指標 治療后，3 組ALP 水平降低（P＜0.05），Ca、P 水平升高（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規治療組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 3 組鈣磷代謝指標比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

表3 3 組鈣磷代謝指標比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of calcium and phosphorus metabolism indices among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別Ca/（mmol·L-1）ALP/（mmol·L-1）P/（mmol·L-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后常規治療組1.86±0.552.11±0.57*73.34±12.3266.37±8.16*0.92±0.181.13±0.22*骨瓜提取物注射液組1.85±0.562.21±0.68*73.28±12.2659.83±7.38*0.94±0.221.18±0.25*骨瓜提取物注射液＋常規治療組1.83±0.512.35±0.71*＃△73.69±12.3955.18±7.24*＃△ 0.95±0.201.25±0.24*＃△

2.4 NRS 評分、骨密度 治療后，3 組NRS 評分降低（P＜0.05），骨密度升高（P＜0.05），以骨瓜提取物注射液＋常規治療組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 3 組NRS 評分、骨密度比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of NRS scores and bone densities among the three groups （±s，n＝60）

表4 3 組NRS 評分、骨密度比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of NRS scores and bone densities among the three groups （±s，n＝60）

注： 與同組治療前比較，*P＜0.05； 與常規治療組治療后比較，＃P＜0.05； 與骨瓜提取物注射液組治療后比較，△P＜0.05。

組別NRS 評分/分骨密度/（g·cm-2）治療前治療后治療前治療后常規治療組7.59±2.195.27±1.25*0.67±0.140.72±0.16*骨瓜提取物注射液組7.48±1.984.65±1.22*0.68±0.120.75±0.18*骨瓜提取物注射液＋常規治療組7.37±2.063.82±1.09*＃△0.68±0.130.81±0.19*＃△

2.5 臨床療效 骨瓜提取物注射液＋常規治療組總有效率高于其他2 組（P＜0.05），見表5。

表5 3 組臨床療效比較（n＝60）Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the three groups （n＝60）

3 討論

骨質疏松是臨床常見骨代謝性疾病，女性發病率明顯高于男性，在絕經后中老年女性中發病率較高，目前我國患者高達2 億，其中絕經后骨質疏松患者占比高達80%，并呈逐漸遞增趨勢［7-8］，本病與骨髓間充質干細胞異常分化密切相關［9-11］，此外還與鈣磷代謝紊亂、生活方式、局部骨組織生物學負載失衡等密切相關［12］。骨瓜提取物注射液主要成分多肽類骨代謝因子對骨代謝相關生長因子具有促進合成作用，可促進細胞分裂、分化、增殖，提高溶骨活性，合成膠原細胞，提升骨鈣素水平，刺激機體產生成骨細胞，促進產生新骨，調節骨代謝，還能補充骨質疏松患者機體中所需的鋅、鐵、鎂、鈣等微量元素，增加骨鈣沉積，維持骨量，調節鈣、磷代謝，預防和治療骨質疏松。

炎性因子是絕經后骨質疏松的致病因子，白介素是多功能細胞因子，以旁分泌及自分泌作用于局部，可促進骨吸收，其中IL-1、IL-6 是促炎因子，前者具有炎癥細胞趨化作用，可誘發和加強炎癥反應，而后者可作用于破骨細胞，促進其分泌，增加其活性，同時刺激骨吸收而導致以骨量減少，并進一步影響骨微觀結構。TNF-α 主要由單核巨噬細胞產生，并且活化的軟骨細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、T 淋巴細胞等均可分泌，與受體結合后傳遞信號，經過活化蛋白（AP） -1 轉錄因子、核因子-κB 來展現功能［13-14］。CRP 為急性時相蛋白，可抑制成骨細胞增殖，減少骨形成，刺激骨吸收［15］。本研究發現，骨瓜提取物注射液＋常規治療組IL-1、TNF-α、IL-6、CRP 水平低于常規治療組、骨瓜提取物注射液組，表明聯合治療可抑制患者炎癥。

OPG、RANKL、BGP、s-PINP 均為骨代謝指標，反映患者骨吸收及骨形成狀態［16］，其中OPG可直接反映骨代謝水平，結合RANK 后能力更強，可抑制破骨細胞分化，限制骨吸收，維持骨質量［17-18］； BGP 可直接反映骨形成的狀態［19］； s-PINP 表示I 型膠原合成速率，其水平低下時可降低骨轉化活躍程度，維持機體正常骨代謝狀態，減少骨丟失，改善骨微觀結構［20］。本研究發現，骨瓜提取物注射液＋常規治療組RANKL、s-PINP 水平低于常規治療組、骨瓜提取物注射液組，OPG、BGP 水平更高，表明聯合治療可平衡骨吸收、骨形成，改善骨代謝。

ALP 反映破骨細胞活性，由骨吸收亢進產生。骨質疏松患者大多伴隨鈣磷代謝紊亂，導致兩者利用率低下，流失加快［21-22］。本研究發現，骨瓜提取物注射液＋常規治療組ALP 水平低于常規治療組，Ca、P 水平更高，表明聯合治療可改善鈣磷代謝； 骨瓜提取物注射液＋常規治療組NRS 評分低于常規治療組，骨密度、總有效率更高，表明聯合治療可增加骨密度，提升臨床療效。

綜上所述，骨瓜提取物注射液聯合常規治療可抑制絕經后骨質疏松癥患者炎癥，調節骨吸收、骨形成，改善鈣磷代謝、骨代謝，增加骨密度，緩解疼痛，提升臨床療效。