國家集中帶量采購鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液治療社區獲得性肺炎應用效果的真實世界研究

劉 琰 于 靜 劉 歡 張彥景 趙明沂

1.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧沈陽 110016；2.河北醫科大學第一醫院臨床藥學部，河北石家莊 050031；3.河北醫科大學第一醫院藥劑科，河北石家莊 050031

為控制藥費、降低醫療開支，《關于國家組織藥品集中采購和使用試點擴大區域范圍的實施意見》發布[1]，通過集中采購控制企業成本，減輕患者經濟支出[2]。隨著集中帶量采購（以下簡稱“集采”）逐漸常態化，未來將有更多的仿制藥品參與到集采中，如何提高集采藥品的臨床使用量是目前亟須解決的問題。集采藥品價格優勢明顯，單純考慮經濟因素可優先選用，但臨床價值如何還有待評估。莫西沙星是第四代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，被推薦用于成人社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的經驗性治療[3-4]。此前，我國該藥品主要通過進口獲得，進口廠家為德國Bayer Pharma AG，現階段其仿制藥品生產也逐步展開，且已進入第三輪國家集采藥品目錄大量投入臨床使用[5]。傾向性評分匹配法（propensity score matching method，PSM）是一種用于均衡混雜因素的方法，近年來廣泛用于真實世界的觀察性數據研究及回顧性研究等[6-7]。本研究采用真實世界數據，通過PSM 平衡組間偏倚，對集采莫西沙星與原研藥品治療CAP 的效果及安全性進行評價，為臨床治療藥物選擇提供依據與參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，收集河北醫科大學第一醫院2020 年10 月至2021 年10 月收治的CAP 患者250 例，其中應用國家集采鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的患者63 例為集采組；應用原研藥品的患者187例作為原研組。

納入標準[4，8]：①入院診斷及出院診斷均為CAP[3]；②使用莫西沙星氯化鈉注射液原研藥品（德國Bayer Pharma AG，規格為250 ml:0.4 g:2.0 g，給藥方案為250 ml/次，1 次/d）或集采藥品（海南愛科制藥有限公司，規格為250 ml∶0.4 g∶2.0 g，給藥方案為250 ml/次，1次/d）單藥進行抗感染治療；③在河北醫科大學第一醫院完成常規的治療周期；④重要臨床信息齊全[7]。

排除標準[4，8]：①年齡＜18 歲；②先后使用原研和集采藥品；③臨時醫囑；④有明確的非細菌感染證據；⑤合并其他部位感染；⑥住院前72 h 內使用過抗菌藥物；⑦存在喹諾酮類藥物過敏史。本研究經河北醫科大學第一醫院倫理委員會審批（20220607）。

1.2 信息提取

提取入選病歷相關信息，包括患者基本信息、年齡、性別、CURB-65（confusion，urea，respiratory rate，blood pressure，age-65）評分、莫西沙星用藥療程、是否合并糖尿病、是否合并結構性肺病。

1.3 觀察指標

比較兩組用藥72 h 及出院時的治療效果；比較兩組入院及出院時體溫、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）變化；記錄兩組住院期間的不良反應發生情況[9]。

1.4 療效評價標準

根據文獻[10]，將鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的臨床療效分為4 級：①癥狀、體征、實驗室檢查全部顯示正常為痊愈；②病情明顯好轉，但上述3 項有1 項未恢復正常為顯效；③病情有所好轉，上述3 項有2項以上未恢復正常，但不再需要繼續使用抗菌藥物治療為改善；④治療72 h 后并且無明顯好轉或有所加重，需要使用其他抗菌藥物作補救治療為無效。

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行數據分析。基于同類研究[11]，選擇患者性別、年齡、CURB-65 評分、莫西沙星使用療程、合并癥、作為自變量進行傾向性評分匹配，默認最鄰近匹配作匹配算法，以logistic 回歸作估計算法，設定卡鉗值為0.2，集采組與原研組進行1∶2 匹配[12]。正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；不符合正態分布的計量資料采用中位數（四分位數）[M（P25，P75）]表示，比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數資料采用例數表示，比較采用χ2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組匹配前后一般資料比較

匹配前，集采組莫西沙星用藥療程長于原研組，合并糖尿病患者占比低于原研組，差異有統計學意義（P＜0.05）。匹配后，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。匹配流程見圖1。

圖1 使用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液患者納入及匹配流程圖

表1 兩組匹配前后一般資料比較

2.2 兩組用藥72 h 及出院時治療效果比較

兩組用藥72 h、出院時治療效果比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組用藥72 h 及出院時治療效果比較（例）

2.3 兩組入院及出院時體溫、CRP、PCT 比較

出院時，兩組體溫、CRP、PCT 均低于入院時，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組出院時體溫、CRP、PCT 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組入院及出院時體溫、CRP、PCT 比較

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應總發生率分別為4.92%（3/61）及3.60%（4/111），兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較（例）

3 討論

本研究通過回顧性分析，采用PSM 匹配了年齡、性別、合并癥、用藥療程等常見混雜因素，分析比較鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液集采藥品與原研藥品治療CAP 的效果及安全性，結果顯示二者效果及安全性相當，這與相關研究結果具有一致性[13-14]。

觀測變量的矯正是數據分析中的重要部分，因為混雜因素會對處理效應的估計造成影響。PSM 提供了一種可用于在非隨機對照研究中涉及較多混雜因素情況下做因果推斷的方法[15]。該方法包括盡可能所有協變量在內的函數，將多維度的變量綜合成一個單一方向的變量，更易于消除組間的差異。該方法是“事后隨機化”的處理，使觀察性數據達到接近“隨機分配數據”的效果[16-17]。

洪明明等[13]曾報道，莫西沙星仿制藥與原研藥品治療成人非重癥CAP 的效果相近，而仿制藥的治療費用較低。如今集采政策已促使國產莫西沙星價格進一步降低，如可證實集采莫西沙星療效與原研藥品相當，可大大降低CAP 患者的藥品費用[18]。不同的藥品達到一定療效需要的時間可能不同，CAP 的抗感染治療一般在體溫正常后2～3 d 且主要呼吸道癥狀明顯改善后停藥[2]。故在觀察莫西沙星治療CAP 的效果時，需結合用藥療程。本研究觀察療效的同時，匹配了用藥療程，結果顯示鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液集采藥品用藥72 h 及出院時治療效果比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組出院時體溫、CRP、PCT 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示莫西沙星集采藥品能夠與原研藥品保持基本一致的有效性[19]。

本研究中，莫西沙星不良反應以肝酶升高為主，但均為輕度升高，未停藥或應用保肝藥物治療。氟喹諾酮類藥物引發肝損傷已有諸多報道，與高敏反應或肝細胞毒性相關[20-21]。本研究中集采組與原研組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但因發生例數較少，可能存在偏倚。因此，仿制藥和原研藥品的不良反應是否存在差異，還需要進一步研究加以證實。

現階段集采藥品使用是國家三級公立醫院績效考核中的一項重要指標[22]，但集采鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液使用量一直低于原研藥品，部分醫師及患者仍對集采藥品的療效及安全性持懷疑態度[23]，可見集采藥品使用量仍有較大提升空間。本研究結果對集采鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液的療效及安全性予以了肯定，但未來尚需政府及醫院付出更多努力來提高醫師及患者對集采藥品的認可[24-27]。

另外，本研究也存在一些局限性，PSM 只能平衡已測量的混雜變量，未知混雜因素對研究的影響難以避免，而后者則需要納入大樣本量、開展多中心研究或設計前瞻性試驗來克服[28]。