三陰性乳腺癌新輔助化療后肝功能異常的影響因素分析

艾勇彪 黃 軍 章書銘 李文仿

湖北省十堰市太和醫院 湖北醫藥學院附屬醫院甲乳外科，湖北十堰 442000

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中預后較差的類型，發病率為15%～20%，具有發病年齡低，異質性高，預后差的特點[1]。該類患者經內分泌治療及抗人表皮生長因子受體2 靶向治療的效果有限，故化療是其主要的全身治療手段[2]。對腫瘤直徑≥2 cm 和/或淋巴結陽性的TNBC 患者目前多推薦行新輔助化療，其中約30%的患者能在新輔助化療后獲得完全病理緩解（pathological complete response，pCR），此類患者的預后優于非pCR 的患者[1-3]。因此保障足劑量、足療程的新輔助化療方案順利完成尤為重要，然而化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時也會殺傷正常細胞，其中肝臟是最常見的受累器官?；熛嚓P的肝功能異常導致化療藥物劑量降低、化療延長，甚至出現終止化療的情況，從而影響治療的效果及患者的預后[4-5]。目前關于新輔助化療導致TNBC 患者肝功能異常的研究較少，本研究回顧分析新輔助化療導致TNBC 患者肝功能異常發生的臨床特點及影響因素，旨在早期預判出易發生肝功能異常的患者，以盡量保障患者能順利地完成規范新輔助化療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月至2022 年6 月于湖北省十堰市太和醫院（以下簡稱“我院”）接受新輔助化療的TNBC患者194 例。納入標準：女性；組織病理確診、原發性單側浸潤性乳腺癌；TNBC 的判定及新輔助化療指征符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2019 年版）》[6]；化療周期完成后行手術治療；臨床病理資料完整；影像學和/或體檢提示腋窩淋巴結異常；行穿刺病理檢查。排除標準：原位癌；妊娠期乳腺癌；遠處轉移；合并其他惡性腫瘤；首次化療前肝功能異常；既往有化療史；未完成標準的化療周期或更改化療方案。本研究我院醫學倫理委員會批準（2021K8009）。

1.2 研究方法

收集患者的臨床病理資料，包括年齡、身高、體重、月經狀態、腫瘤直徑、TNM 分期等相關信息。以新輔助化療后發生肝功能異常的患者作為研究組（86例），以肝功能正常的患者作為對照組（108 例）。比較兩組臨床相關指標，并通過多因素分析篩選出導致肝功能異常的影響因素。

1.3 指標判定標準

根據我院實驗室標準將谷丙轉氨酶＞40 U/L，谷草轉氨酶＞40 U/L，γ-谷氨?；D移酶＞60 U/L，堿性磷酸酶＞135 U/L，總膽紅素＞26 μmol/L，符合上述指標任一項定義為肝功能異常。長期服藥史是指患者在化療前連續使用藥物的時間＞3 個月[7]。體重指數（body mass index，BMI）為體重（kg）/ 身高（m）2，肥胖定義為BMI≥28 kg/m2[8]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數±標準差（）表示，比較采用t 檢驗；計數資料采用例數和百分率表示，比較采用χ2檢驗。采用logistic 回歸模型分析影響因素。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床相關指標比較

本研究中肝功能異常發生率為44.3%（86/194）。研究組年齡、絕經患者占比、BMI、脂肪肝患者占比、糖尿病患者占比、采用TAC 化療方案患者占比和乙型肝炎表面抗原陽性患者占比均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床相關指標比較

2.2 TNBC 患者新輔助化療后發生肝功能異常的影響因素分析

以化療后肝功能的分類情況為因變量（正常=0，異常=1），以年齡、絕經狀態、BMI、脂肪肝情況、糖尿病情況、化療方案、乙型肝炎表面抗原情況為自變量，進行多因素分析，賦值情況見表2。結果顯示，BMI、糖尿病、脂肪肝、TAC 化療方案、乙型肝炎表面抗原陽性是TNBC 患者新輔助化療后發生肝功能異常的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表2 自變量賦值表

表3 TNBC 患者新輔助化療后發生肝功能異常的影響因素分析

3 討論

目前乳腺癌已是全球女性發病率最高的惡性腫瘤，其中15%～20%為TNBC，具有發病年齡低，惡性程度高，預后差等特點，化療為其主要的治療方式[1-3,9-12]。新輔助化療是腫瘤局部治療前進行的全身化療，其優勢在于了解腫瘤對化療藥物的敏感性，同時使不可手術患者獲得手術機會。若TNBC 患者新輔助化療后獲得pCR，則預后相對較好，而未到達pCR 的患者可給予強化治療進一步改善其預后[13]。因此，新輔助化療已成為TNBC 的標準治療方式。然而化療藥物無靶向性，進入機體后會無選擇性殺傷正常細胞，其中肝臟是常見累及臟器。由于目前尚無有效的生化指標、臨床評估系統等來預測肝功能異常的發生及發展趨勢，故臨床對于肝功能異常的患者多采用加強護肝、減少化療藥物劑量、延期化療，甚至終止化療等方式進行處理。本研究中肝功異?；颊唠m經給予加強護肝治療（包括還原型谷胱甘肽、甘草酸制劑等）、抗病毒等對癥處理后均完成了既定的化療方案，但是以減少化療藥物劑量、延期化療為代價，這些可能會影響患者的預后[14-15]。

化療藥物及其代謝產物多需直接或間接經肝臟代謝。蒽環類藥物、紫杉類藥物和環磷酰胺是TNBC常用化療藥物。研究發現，蒽環類藥物及其代謝產物具有細胞毒性，可直接作用肝細胞干擾DNA 合成影響肝細胞再生，同時產生大量自由基損傷肝細胞，且與紫杉類藥物聯用時會進一步加重肝損害[4，16-17]。環磷酰胺可能通過抑制膽堿酯酶的活性從而直接損傷肝功能。本研究發現，TAC 方案與AC-T 方案比較，易造成肝功能異常，是患者肝功能異常的獨立影響因素，提示3 種化療藥物同時聯合使用會增加肝功能異常的發生率[7，17]。乙型肝炎表面抗原陽性患者肝代償能力下降，在化療藥物的作用下易出現肝功能異常和乙型肝炎病毒再激活的情況[18-20]。本研究中，乙型肝炎表面抗原陽是肝功能異常獨立的危險因素，這與前期研究結論相似[21]。因此，對乙型肝炎表面抗原陽性接受化療的患者需警惕發生肝功能異常及乙型肝炎病毒再激活的風險，應注意監測肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平，以降低發生急性肝衰竭的風險[21]。

隨著年齡增大，肝臟的代謝、解毒、免疫及肝細胞再生等功能均會出現減退情況，因此患者年齡越大越易發生肝功能異常；另一方面，年齡越大女性體內雌激素水平越低，易出現肥胖及脂肪沉積肝臟從而影響肝功能。研究發現年齡是化療相關肝功能異常獨立危險因素[20-22]，本研究未得出類似的結論，這可能與本研究納入的均為TNBC 患者，其發病年齡低多見于絕經前的女性。BMI 由身高和體重決定，對成年人而言主要受體重的影響。BMI 高的患者體內脂肪含量高，易患脂肪肝[8]。脂肪肝不僅增加了肝臟負擔，同時也會直接干擾肝臟的其他代謝功能[23-24]。糖代謝異常使大量肝糖原蓄積于肝臟導致肝微血管的病變，使肝細胞無法得到充分的氧供及血供，產生大量的氧自由基致使肝細胞壞死，進一步加重肝功能異常[23]。本研究結果提示，糖尿病、肥胖是發生肝功能異常的獨立危險因素，這與前期研究結果相似[23-25]。

綜上所述，新輔助化療導致TNBC 患者肝功能異常是多種因素共同作用的結果。因此，對高危人群可預防性使用護肝藥物；對合并乙型肝炎的患者應密切監測肝功能及乙型肝炎病毒DNA 水平；對聯合化療患者，應注意化療藥物的劑量或在保證療效的前提下換肝損傷小的方案。臨床應做到早預防、早發現、早處理，最大程度保障患者能規范化并順利地完成化療方案。由于本研究樣本量少且是回顧性研究，相關結論還需要多中心大樣本的研究來驗證。