禽腺病毒血清4型感染引起宿主炎癥信號通路變化的研究進展

馮孝傲,趙 超,方 天,朱二鵬,岳 筠,文 明,3,程振濤,3*

(1.貴州大學 動物科學學院,貴州 貴陽 550025;2.貴州省動物疫病預防控制中心,貴州 貴陽 550008;3.貴州省動物疫病與獸醫(yī)公共衛(wèi)生重點實驗室,貴州 貴陽 550025)

禽腺病毒血清4型(fowl adenovirus serotype 4,FAdV-4)是家禽心包積液-肝炎綜合征(hydropericardium-hepatitis syndrome,HHS)的主要病原[1],能夠引起多種家禽及野生禽類出現(xiàn)包涵體肝炎、心包積液、腎臟充血等病理變化[2]。FAdV-4屬于禽腺病毒科、禽腺病毒屬[3],具有43～46 kb的雙鏈DNA基因組,編碼許多結構和非結構蛋白[4]。其中結構蛋白包含24個纖突蛋白(Fiber)、12個五鄰體(Penton)和240個六鄰體蛋白(Hexon)[5],Fiber蛋白由N端尾部區(qū)域組成附著在Penton蛋白上,兩者與病毒的復制和宿主免疫反應相關。自1987年FAdV-4在巴基斯坦首次暴發(fā)以來[6],該病毒隨后在墨西哥、俄羅斯、日本、韓國、印度以及南美洲和中美洲等地區(qū)相繼報道[7]。FAdV-4主要感染3～6周齡雞,病死率可達80%[8],給國內(nèi)外養(yǎng)禽業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟損失。

信號通路是宿主受到病毒感染后對其產(chǎn)生反應的途徑,本質(zhì)是配體與受體特異性結合從而發(fā)生的一系列級聯(lián)反應[9]。病毒感染后激活各種模式識別受體并觸發(fā)其下游信號通路,通過這些受體的信號傳導引發(fā)許多細胞因子的釋放,炎癥細胞因子的過度分泌誘導炎癥反應,過度炎癥又將進一步損害機體組織[10]。研究發(fā)現(xiàn),FAdV-4可激活宿主的先天免疫反應[11],FAdV-4感染宿主后,激活相關的炎癥信號通路,介導大量細胞因子產(chǎn)生,從而使機體損傷嚴重。目前,研究表明FAdV-4感染宿主后產(chǎn)生炎癥、自噬等病理反應的相關信號通路主要有TLRs、NF-κB、JAK/STAT、UPR、Caspase-1、LXR-α、JNK/MAPK、STING和TNF通路等。本文對FAdV-4感染引起宿主的相關信號通路變化進行闡述,分析由FAdV-4感染引起機體信號轉導通路變化而產(chǎn)生的一系列炎癥反應,以期為進一步探索FAdV-4感染宿主誘導炎癥等病理變化的分子機制研究提供思路和參考。

1 TLRs樣受體信號通路

Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)是PRR家族的成員,其可以識別微生物病原體相關分子[12],在介導細菌、真菌和病毒等病原體感染的防御中發(fā)揮關鍵作用[13]。Toll樣受體識別病毒感染時,能夠檢測到CpG DNA、dsRNA和ssRNA等不同形式的病毒核酸,激活宿主的抗病毒免疫反應,介導炎性細胞因子的產(chǎn)生[14]。病毒感染最初是通過RIG-I樣受體或Toll樣受體識別的,通過這些受體發(fā)出的信號會引發(fā)多種細胞因子的釋放,包括IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等[15]。最近的一項研究報道,FAdV-4感染后細胞因子-細胞因子-受體相互作用通路和TLR信號通路都有參與進來,MyD88介導病毒誘導產(chǎn)生炎癥反應[16]。目前,已鑒定出10個禽的Toll樣受體,包括TLR1La、TLR1Lb、TLR2a、TLR2b和TLR3-5、7、15和21,而TLR1La、TLR1Lb、TLR15和TLR21是禽類所獨有的。ZHANG等[17]研究發(fā)現(xiàn)FAdV-4感染雞肝癌細胞(LMH)激活Toll樣受體信號途徑后,MAP3K7、CD86、TRAF6、TLR3、TRAF3、MAP-K10、IL12B、CD80、IL8、MEK2和MyD88等基因均上調(diào),而IKBKE、MAP3K8、MAPK12、TLR5、TRIF和JUN等基因下調(diào),表明先天免疫反應和炎癥反應均被激活。應用實時熒光定量PCR(real-time fluorescent quantitative PCR,RT-qPCR)技術檢測到TLR2a和TLR3在體內(nèi)24和48 h時上調(diào),并且在24 h時顯著上調(diào),TLR5在肝臟中的3個時間點均下調(diào),在12 h時顯著下調(diào)。ZHAO等[11]發(fā)現(xiàn)FAdV-4感染雞后,在不同時間點雞的心臟、肝臟、脾臟中TLR1、TLR4、TLR21表達水平升高,而在感染后的早期時間點,法氏囊中除了TLR4大多數(shù)TLR基因的表達水平會下降。TLR21能夠識別富含CpG結構的病毒DNA,通過MyD88激活Toll信號通路,以抵抗病毒的感染[18]。FAdV-4感染雞后,肝臟和脾臟中TLR7的mRNA表達水平在1 d 時上調(diào)[4],在感染早期(36,72 h)所有TLR的mRNA表達水平在受感染雞的肝臟中保持穩(wěn)定。石勇麗等[19]將FAdV-4感染LMH細胞后,利用qPCR技術監(jiān)測到TLR1a、TLR1b、TLR2a、TLR2b、TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR15、TLR21 的mRNA表達水平均出現(xiàn)不同程度上調(diào),且后期上調(diào)更為明顯。

綜上所述,Toll樣受體識別病毒蛋白,誘導多種炎癥相關細胞因子、趨化因子分泌水平上升從而加重炎癥反應。FAdV-4感染激活宿主的TLRs樣受體信號通路,誘導與TLRs表達相關的宿主先天免疫反應,提示TLRs通路在宿主抵抗FAdV-4感染的過程中起著關鍵作用。

2 NF-κB信號通路

核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)是免疫發(fā)育、免疫反應以及炎癥反應的關鍵調(diào)控因子[20]。NF-κB家族由5個成員組成:p50/p105(NF-κB1)、p52/p100(NF-κB2)、p65(RelA)、RelB和c-Rel,其中p50/p65異源二聚體最豐富,p50亞基的同源二聚體與抑制轉錄活性有關[21]。介導免疫應答是NF-κB信號通路發(fā)揮的重要生理功能之一。當機體受到感染后,需要啟動NF-κB信號通路產(chǎn)生炎癥反應并轉錄一些細胞因子來清除病原菌。FAdV-4 Fiber2與細胞核蛋白KPNA3/KPNA4相互作用調(diào)節(jié)轉錄活性以及促進蛋白質(zhì)運輸,激發(fā)宿主的先天免疫,激活p65通路從而引起炎癥,表明可以通過抑制NF-κB通路來進一步抑制IL-1、IL-6和TNF-α細胞炎性因子的轉錄[22]。LI等[23]研究發(fā)現(xiàn)FAdV-4通過激活NF-κB信號通路,進而刺激IFN-γ和IL-Iβ等細胞因子的轉錄,上調(diào)MHCⅠα、MHCⅡβ和Ii基因的轉錄水平,觸發(fā)宿主特定的細胞和體液免疫反應。加入NF-κB抑制劑PDTC以抑制NF-κB轉錄因子后,這3個基因的表達水平分別降低。表明FAdV-4感染后可以通過調(diào)控NF-κB信號通路進而調(diào)控MHC分子的表達,這項研究將有助于了解雞體內(nèi)的免疫反應和抗FAdV-4機制。崔淹鴿等[24]研究證明,FAdV-4感染雞胚后NF-κB和NF-κBp65的含量極顯著增加,表明NF-κB信號通路被激活,如果用107 μg綠原酸處理雞胚,NF-κBp65的表達水平受到顯著抑制從而降低IL-1β和TNF-α的表達水平。從中可以得出綠原酸具有抗病毒和抗炎作用,對后續(xù)雞的相關炎癥疾病防控有重要指導意義。

FAdV-4感染雞胚和雛雞后心肌組織會出現(xiàn)一定的炎癥變化,IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等炎性細胞因子的mRNA表達水平均顯著提高[25],這些細胞因子有助于機體對抗FAdV-4的感染。IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性細胞因子是機體產(chǎn)生炎癥反應的重要介質(zhì),其中IL-1β、IL-6和TNF-α含量的增加與NF-κB通路的表達激活有一定的關聯(lián)性,提示這些炎性細胞因子的過度表達、分泌與心臟和肝臟炎癥反應密切相關。

3 JAK/STAT通路

近年來發(fā)現(xiàn),JAK激酶(Janus kinase,JAK)/信號轉導和轉錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信號通路是一條在細胞內(nèi)重要且普遍表達的轉導通路[26]。在參與細胞增殖、炎癥、分化、細胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)、啟動固有免疫和協(xié)調(diào)適應性免疫等許多關鍵生物學過程中至關重要[27]。JAK2對于細胞因子受體信號傳導很重要,當激活后,JAK2激酶磷酸化STAT3,從而引起炎癥[28]。有研究表明阻斷JAK2/STAT3信號轉導通路可以抑制炎癥[29]。通過靶向JAK2/STAT3信號轉導,干擾通路關鍵蛋白JAK2的磷酸化,從而阻斷下游STAT3蛋白的磷酸化和活性[30]。精氨酸(ARG)是一種條件必需氨基酸,可以調(diào)節(jié)動物的炎癥,緩解過度免疫反應的炎癥,如早期哺乳期間通過頸靜脈補充ARG可緩解奶牛的炎癥[31-32]。有研究表明ARG可以抑制LMH中的FAdV-4復制[33],但目前尚不清楚ARG是否可以緩解FAdV-4誘導的炎癥反應。最近,SILIN等[34]通過轉錄組學、qPCR和Western blot等技術證明FAdV-4誘導肉雞肝臟發(fā)生炎癥反應并激活了JAK2/STAT3通路,感染后IL-6、IL-1β、IFN-α、JAK和STAT等差異表達基因水平顯著上調(diào),此外,用ARG培養(yǎng)基處理FAdV-4感染的LMH細胞后其IL-6、IL-1β和IFN-α的mRNA表達水平和p-JAK2和p-STAT3的磷酸化值和灰度值均顯著降低,使用JAK2抑制劑AG490處理后顯著抑制FAdV-4誘導的p-JAK2及其下游p-STAT3的磷酸化水平,這些數(shù)據(jù)表明,ARG通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路減輕了FAdV-4誘導的炎癥反應。綜上所述,FAdV-4感染可以引起肉雞肝臟發(fā)生炎癥,ARG通過JAK2/STAT3途徑在體內(nèi)和體外下調(diào)FAdV-4誘導的炎癥反應。本實驗室前期研究證明了FAdV-4通過激活JAK/STAT信號通路減輕了心臟成纖維細胞炎癥反應,這與SILIN等[34]的研究結果一致。提示后期可以研究JAK/STAT信號通路與炎癥反應之間的關系,為FAdV-4感染的預防提供新的見解。

4 UPR信號通路

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmicreticulum stress,ERS)發(fā)生時,蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)會被破壞,這時錯誤折疊的蛋白質(zhì)數(shù)量增加,從而產(chǎn)生一種特征性應激反應,稱為未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR)[35]。UPR信號轉導主要的3條通路分別為PERK-eIF2α通路、IRE1α-XBP1s通路、ATF6通路[36]。病毒利用并劫持宿主細胞的ER來合成其蛋白質(zhì),這可能會破壞ER穩(wěn)態(tài),激活ERS,并可能隨后激活UPR信號通路恢復ER穩(wěn)態(tài)[37]。許多研究表明,一些病毒感染會引起ER的壓力,可介導自噬,PERK和IRE1是研究最多的信號通路。PERK和eIF2α被磷酸化并抑制大部分細胞蛋白的翻譯,從而緩解ERS早期的ER壓力[38]。先前的研究已經(jīng)確定了FAdV-4感染會引發(fā)LMH中的自噬。然而,由FAdV-4感染引起的ERS介導自噬這一潛在機制仍然未知。MA等[39]通過Western blot和透射電子顯微鏡(transmission electron microscope,TEM)、qPCR等方法證明在FAdV-4感染的LMH中UPR的主要標志物GRP78顯著上調(diào),這表明ERS和3個UPR信號通路均可以被激活;ERS通過PERK-eIF2α途徑參與了FAdV-4誘導的自噬,還通過PERK介導的CHOP通路參與了FAdV-4誘導的自噬;用化學抑制劑或siRNA處理后,內(nèi)源性PERK、PERK磷酸化、eIF2α磷酸化、GRP78和CHOP蛋白表達降低,此外,LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉化受到強烈抑制,相應地,Beclin-1和Hexon發(fā)生降解。

綜上所述,FAdV-4可以通過PERK-eIF2α途徑誘導自噬,影響病毒復制。通過該新機制,我們了解到FAdV-4感染誘導的自噬是由ERS介導的。這項研究結果為今后更好地了解自噬與FAdV-4感染相關的分子機制的研究奠定了基礎,并為今后開發(fā)抗病毒藥物提供了依據(jù)。

5 Caspase-1 信號通路

NLRP3炎癥小體是先天免疫中的重要參與者,介導IL-1β和IL-18的分泌,主要存在于包括巨噬細胞在內(nèi)的免疫和炎癥細胞中。NLRP3炎性體寡聚化后形成NLRP3、ASC和pro-Caspase-1復合物,并將pro-Caspase-1轉化為其活性狀態(tài)[40]。活化的Caspase-1通過將pro-IL-1β和pro-IL-18切割成生物活性形式來介導IL-1β和IL-18分泌[41]。Caspase-1主要在巨噬細胞和樹突細胞中被激活。高毒力FAdV-4感染會誘導炎癥損傷,同時在多種器官中分泌高水平的IL-1β[16]。為了研究高毒力FAdV-4誘導的IL-1β分泌機制,WANG等[42]用高毒力FAdV-4刺激雞巨噬細胞系HD11,結果發(fā)現(xiàn)高毒力FAdV-4刺激首次激活了NLRP3炎性體,siRNA敲低和過表達Caspase-1的重組質(zhì)粒轉染到HD11細胞中,進行刺激,發(fā)現(xiàn)敲低Caspase-1導致IL-1β的分泌顯著減少,Caspase-1的過表達不會顯著影響HD11中分泌的IL-1β量。HD11細胞與Caspase-1的活性抑制劑Ac-YVAD-CHO孵育,然后用FAdV-4刺激,結果IL-1β分泌量顯著下調(diào),表明雞Caspase-1直接介導IL-1β分泌及其功能與哺乳動物一致[43]。高毒力FAdV-4處理的HD11中IL-1β的上調(diào)依賴于NLRP3和Caspase-1,為FAdV-4感染引起的炎癥損傷提供了新的見解。

6 LXR-α信號通路

肝脂肪變性的特征是肝細胞中油滴(主要是甘油三酯)過度積累,導致細胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)明顯的脂滴[44]。肝X受體(liverX receptor,LXR)在調(diào)節(jié)動物脂質(zhì)和膽固醇代謝有關的宿主基因表達中起主要作用,包含LXR-α和LXR-β兩種且均已被識別[45]。LXR是肝臟脂肪酸生物合成的主要調(diào)節(jié)劑,它們通過甾醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白1c(SREBP-1c)依賴和SREBP-1c非依賴性機制發(fā)揮作用[46]。許多感染肝臟的病毒可通過擾亂脂肪代謝的正常平衡而導致肝細胞脂肪變性。研究數(shù)據(jù)表明,細胞脂肪代謝途徑通過不同的機制在肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒引起的肝細胞感染中起主要作用[47]。然而,迄今為止,還沒有關于細胞脂肪代謝途徑是否參與FAdV-4復制或在這種情況下激活哪些信號通路的報道。在FAdV-4感染的雞中,FAdV-4誘導的肝損傷伴隨著肝細胞質(zhì)中油滴的積累,這是脂肪變性的典型指標。脂肪合成相關基因明顯上調(diào),例如LXR-α、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)和SREBP-1c,在受感染的雞中觀察到低密度脂蛋白分泌相關基因和脂質(zhì)氧化和脂質(zhì)分解相關基因的顯著下調(diào)。為了研究LXR-α活化與FAdV-4誘導的脂肪變性之間的相互作用。YUAN等[48]采用FAdV-4感染雞和LMH的試驗,通過檢測FAdV-4感染后肝組織中甘油三酯的持續(xù)積累,證明了FAdV-4誘導的肝細胞損傷與肝脂肪變性有關,通過qRT-PCR和Western blot等方法評估各種脂質(zhì)代謝相關基因的mRNA合成和蛋白質(zhì)表達水平,結果表明LXR-α、SREBP-1和PPAR-γ的mRNA合成和蛋白質(zhì)表達顯著上調(diào),進一步表明,FAdV-4誘導的脂肪變性依賴于LXR-α信號通路在LMH中的激活,通過激動劑、拮抗劑或靶向LXR-α的siRNA,進一步確定FAdV-4誘導的LXR-α有助于病毒復制,并發(fā)現(xiàn)拮抗劑顯著降低了FAdV-4子代病毒的產(chǎn)量,激動劑顯著增加了FAdV-4子代病毒的產(chǎn)量。

這些結果表明,最佳的FAdV-4復制需要LXR-α通路的激活,證明了LXR-α激活對病毒復制和FAdV-4誘導的脂肪代謝信號通路的貢獻。這些研究提供重要的機制見解,揭示了FAdV-4通過激活LXR-α信號通路誘導肝脂肪變性,并突出了針對LXR-α信號通路的策略治療FAdV-4感染的治療潛力。

7 JNK/MAPK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路在細胞對外刺激的反應中發(fā)揮關鍵作用,包括增殖、分化、衰老等[49]。MAPK可分為6個不同的組即ERK1/2、ERK3/4、ERK5、ERK7/8、JNK1/2/3和p38α/β/γ[50]。P38MAPK由4種基因編碼:α、β、γ和δ,p38MAPK的激活在細胞凋亡、細胞生長抑制和分化的調(diào)節(jié)中起著至關重要的作用[51]。激活的JNK可以調(diào)節(jié)許多細胞過程,包括細胞增殖、DNA修復、自噬、細胞凋亡和新陳代謝[52]。JNK/MAPK的激活是某些病毒感染狀態(tài)的共同特征,這表明其可能是抗病毒治療的重要靶點。HE等[53]發(fā)現(xiàn)JNK/MAPK特異性抑制劑SP600125可以顯著抑制FAdV-4在LMH中復制,這表明JNK/MAPK可以作為抗病毒治療的新靶點,此外,FAdV-4感染誘導p38或JNK/MAPK的磷酸化和Ⅰ型干擾素表達。這些數(shù)據(jù)表明SP600125可作為一種潛在的抗FAdV-4藥物用于臨床,表明JNK和p38MAPKs可能共享底物和跨級聯(lián)相互作用。此外,SP600125作為一種JNK/MAPK抑制劑,可顯著促進FAdV-4誘導的Ⅰ型干擾素表達,表明其可能會誘導一些DNA傳感器介導的信號通路(如cGAS-STING通路)的激活,有待于進一步研究進行剖析。

8 STING信號通路

干擾素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes,STING),是干擾素Ⅰ型信號通路中重要的免疫連接分子,在先天免疫反應過程中至關重要[54]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)雞STING是參與抗病毒先天反應的關鍵分子,是病毒觸發(fā)IFN誘導途徑中的關鍵適配器,是導致IFN產(chǎn)生的開始。有研究表明,單純皰疹病毒1型感染STING缺失小鼠和野生型小鼠后,基因缺失小鼠血清IFN-β水平明顯低于野生型小鼠[55]。STING在先天性抗病毒反應和STING介導的信號傳導調(diào)節(jié)中的重要作用已被廣泛研究。一方面,病毒已經(jīng)進化出復雜的機制來調(diào)節(jié)宿主STING介導的信號傳導。例如,馬立克病病毒Meq通過靶向STING來抑制Ⅰ型IFN的產(chǎn)生,從而阻止STING-TBK1-IRF7復合物的形成[56]。盡管許多編碼基因已被證明可以改變STING介導的抗病毒信號傳導,但關于雞miRNA是否參與STING的調(diào)節(jié)尚不清楚。YIN等[57]利用轉錄組技術分析內(nèi)源性miRNA在感染FAdV-4的LMH中的差異表達,在此研究中,FAdV-4誘導的gga-miR-181a-5p通過靶向STING并抑制NF-κB和IRF7信號傳導來抑制Ⅰ型IFN和炎性細胞因子的產(chǎn)生,從而促進病毒復制,此外,STING過表達會抑制FAdV-4復制,而STING的敲除則促進了FAdV-4復制。一些研究發(fā)現(xiàn),MAD5可以識別RNA和DNA病毒,并誘導Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,在這個細胞通路中,DNA病毒作用于MDA5并誘導STING通路刺激IRF7和MAVS的表達,從而調(diào)節(jié)IFN-β的表達[58]。LI等[23]用FAdV-4毒株感染雞胚腎細胞后,發(fā)現(xiàn)FAdV-4毒株通過MDA5激活STING通路,刺激細胞因子IFN-β的表達,STING和NF-κB通路的激活上調(diào)炎癥細胞因子(IFN-β、IFN-γ和IL-1β)、MHC分子(MHCⅠα、MHCⅡβ)和Ii基因的表達水平。

9 TNF信號通路

TNF-α的重要功能是能夠調(diào)節(jié)復雜的炎癥反應和免疫反應,在病毒感染期間,TNF-α可以激活和聚集中性粒細胞、巨噬細胞、細胞毒性T淋巴細胞和自然殺傷細胞[59]。YU等[60]在研究體內(nèi)和體外FAdV-4介導的肝細胞損傷的機制中,測量雞肝臟和LMH細胞中TNF-α基因的mRNA表達,結果顯示表達量與對照組相比顯著上調(diào)有統(tǒng)計學意義(P<0.05),說明FAdV-4能夠誘導肝細胞發(fā)生嚴重的炎癥反應。

10 小結與展望

綜上所述,當FAdV-4感染雞或細胞時TLRs、NF-κB、JAK/STAT、UPR、Caspase-1、LXR-α、JNKMAPK、STING和TNF通路可被激活,各個信號通路之間互相關聯(lián)、互相影響,轉導機理復雜,研究FAdV-4感染宿主后相關炎癥信號通路的發(fā)展過程有助于了解FAdV-4感染宿主誘導炎癥的分子機制和致病機理,為HHS的治療及預防提供一些思路和參考。例如FAdV-4感染后,Toll樣受體信號途徑被激活,誘導多種炎癥相關細胞因子、趨化因子分泌水平上升從而加重炎癥反應,這些結果表明TLRs在宿主抵抗FAdV-4感染過程中起關鍵作用。FAdV-4通過激活NF-κB通路,上調(diào)MHCⅠα、MHCⅡβ和Ii基因的轉錄水平,觸發(fā)宿主特定的細胞和體液免疫反應。ARG通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路減輕了FAdV-4誘導的炎癥反應。FAdV-4通過PERK-eIF2α途徑誘導自噬,是由ERS介導的。高毒力FAdV-4誘導雞巨噬細胞中IL-1β的上調(diào)依賴于NLRP3炎性體和Caspase-1,為FAdV-4感染引起的炎癥損傷提供了新的見解。LXR-α通路激活有助于FAdV-4病毒復制,證明了LXR-α通路的激活對病毒復制和FAdV-4誘導的脂肪代謝信號通路的貢獻,并突出了針對LXR-α通路的策略治療FAdV-4感染的治療潛力。此外,SP600125作為一種JNK/MAPK抑制劑,可以作為一種潛在的抗FAdV-4藥物用于臨床。FAdV-4誘導的gga-miR-181a-5p通過靶向STING并抑制NF-κB和IRF7信號傳導來抑制Ⅰ型IFN和炎性細胞因子的產(chǎn)生,從而促進病毒復制。

然而,目前對HHS的研究多集中于FAdV-4對肝臟的致病機理研究,對炎癥反應與炎癥相關信號通路之間的互作關系研究較少。因此,對FAdV-4感染后宿主信號通路的變化進行研究是十分有必要的,這將有助于了解雞體內(nèi)的炎癥反應和抗FAdV-4機制,揭示FAdV-4感染相關的分子機制并為開發(fā)抗病毒藥物提供新思路。