局部氧療技術在傷口治療中的研究進展

蔣琪霞 白育瑄

傷口是指各種因素所致的皮膚完整性受損和功能障礙[1]。當傷口持續時間超過30 d，未能通過一系列有序的修復過程（止血期、炎癥期、增殖期和重塑期）達到解剖結構和功能的恢復，愈合過程常常停滯在炎癥期或增殖期時，被稱為慢性傷口[1-3]。慢性傷口的共同特征是組織灌注不足或缺氧、細胞衰老和頑固性感染，持續時間長，花費的醫療費用和護理時間多，影響患者的生活質量，增加患者家庭的經濟和照顧負擔[2-3]。如何改善組織灌注和組織缺氧、逆轉細胞衰老和提升組織增殖活性，以改善傷口愈合效果，成了傷口治療技術革新的焦點。局部氧療（Topical Oxygen Therapy，TOT）是近幾年備受關注的一種傷口治療新技術[4-6]，研發初期主要應用于糖尿病足潰瘍，旨在改善組織缺氧，提高傷口愈合率并降低截肢率[5-8]，隨后應用于各種慢性傷口，獲得了愈合率提高和愈合時間縮短的積極效果[9-12]。本文就TOT的概念與作用原理、適應證及操作要領、用于不同類型傷口的療程及效果等研究進展綜述如下，以期為我國臨床應用此技術提供參考。

1 TOT的概念與作用原理

1.1 概念及臨床使用方法

TOT現被一致認為是通過連續擴散或加壓系統在損傷組織局部施用氧氣的方法[13]，即給傷口局部“吸氧”。臨床使用方法包括局部連續常壓氧治療（Continuous Delivery of Normobaric Oxygen，CDO）、專用于下肢局部的小氣室高壓氧治療、釋氧敷料（能夠在傷口上釋放氧氣供組織吸收的可分解敷料和凝膠敷料）以及攜氧噴劑（血紅蛋白噴劑能攜帶氧氣在傷口中釋放、彌散）等[5]。CDO基于資源可得性、方法的便利性、氧濃度和流量的可控性（99%～100%的氧濃度和3～15 mL/h的低流量）、安全性以及良好的成本效益等優勢，成為目前在國內外研究和應用最多的TOT方法[5，10，13-15]。

1.2 作用原理

傷口愈合過程高度依賴于充足的血流灌注和氧氣供應，在炎癥期，充足的氧氣有助于提高中性粒細胞的抗菌活性，利于預防傷口感染。在增殖期，氧氣能夠促進血管再生和成纖維細胞及內皮細胞的產生，其綜合作用是促進肉芽組織的生長[11-13]。研究證明，當組織氧分壓大于30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時，肉芽組織能夠正常生長，傷口能自然愈合；當組織氧分壓處于13～30 mmHg時，傷口出現壞死組織積聚，導致愈合緩慢甚至停滯；當組織氧分壓低于13 mmHg時，傷口無法支持最基本的細胞代謝而出現擴大或感染加重[11]。所以“糾正傷口缺氧”已成為傷口治療的新原則[16-17]，也被認為是下肢靜脈潰瘍治療的關鍵問題[18]。而研究發現，慢性傷口中心的氧分壓可低至10 mmHg，是難以愈合的主要原因[5，13]。既往多采用高壓氧治療提高血液氧分壓來提升組織氧分壓，但由于該治療需要高壓氧設備和人員、患者需要頻繁到醫院接受治療、療效和療程受到心/肺/腦等重要器官功能的影響、氧毒性危險高、耗時長等問題[5]，在慢性傷口治療中受到限制，因此，TOT成為了關注焦點。實驗研究發現，采用TOT干預豬背部傷口4 min后，傷口中心氧分壓由干預前的11 mmHg快速升至40 mmHg，連續干預7 d停止后持續22 d不下降。傷口組織免疫組化檢測表明，TOT處理傷口后出現血管轉化因子表達增強、血管再生和正常結構的愈合組織[19]。另一項實驗研究發現，40只大白兔感染傷口采用TOT、負壓傷口治療、負壓傷口治療結合TOT和敷料分別干預7 d后，TOT和負壓傷口治療結合TOT能夠顯著降低細菌計數和腫瘤壞死因子-α水平，控制炎癥反應和感染，提高傷口愈合率[20]。這些研究結果為TOT臨床應用提供了關鍵證據[15，21-22]。臨床研究證明，TOT用于糖尿病足潰瘍、各類慢性傷口能夠提高組織氧分壓、血管化程度和組織增殖活性，緩解傷口疼痛，提高傷口治愈率并縮短愈合時間[5-10，21-23]。據此，TOT的作用原理可以概括為：第一，TOT提供的氧氣能夠通過傷口組織彌散、吸收，快速提升傷口組織氧分壓，糾正傷口缺氧；第二，氧分壓的提升激活了中性粒細胞的抗菌活性，細菌清除率增高，有助于控制頑固性傷口感染；第三，氧分壓提升加速了血管再生并改善組織灌注，逆轉細胞衰老并提高組織增殖活性，有助于傷口愈合。

2 TOT的適應證和操作要領

2.1 適應證

近年來，慢性傷口被認為是TOT的主要適應證[6-7，9，23-24]，美國食品藥品監督管理局批準TOT主要應用于糖尿病足潰瘍、靜脈潰瘍、壓力性損傷、手術后難愈切口、凍傷和燙傷等居家和住院的傷口患者，從4歲兒童到105歲老年人均可安全使用，傷口面積為1～20 cm2，便于封閉傷口順利實施TOT治療[25]。英國研究者將TOT主要用于糖尿病足潰瘍和各類慢性傷口[8-10]。加拿大研究者將TOT用于糖尿病足潰瘍的輔助治療，有良好的成本效益[14]。我國從2016年開始報道TOT的臨床應用，主要應用于各類創傷性傷口、壓力性損傷和手術后難愈切口等，取得了安全、有效的初步效果[26]，之后在各類創傷性傷口和慢性傷口護理中也發揮了積極作用[15，22]。特別是對面積大、深度深、滲液量大的慢性傷口，TOT與負壓傷口治療聯合應用能夠提高治愈率20%～30%，并縮短愈合時間2～3周[22，26]。2022年的系統評價和薈萃分析認為，TOT能安全、有效地用于糖尿病足潰瘍治療[7]。

綜上所述，TOT適應證廣泛，已被證明是一項非常有前景的傷口治療新技術，與高壓氧治療比較有幾個明顯的優點[6-9，14-15，23]：一是TOT具有較低的氧毒性風險，迄今所有臨床研究均未發現不良事件[7]；二是成本較低，2020年加拿大一項成本效益分析報告，TOT治療糖尿病足潰瘍較標準療法每例節約4800加元[14]；三是便攜且容易使用，CDO裝置輕便，參數穩定，不但適用于醫院內各類慢性傷口和急性傷口治療，也適用于慢性傷口患者的居家治療[15，23]。基于上述優點，作者認為，TOT技術適合經過培訓的傷口護理專業人員使用，在傷口護理門診、家庭病房均能開展TOT技術的應用和研究，對提高專科護士的傷口護理能力及水平、改善慢性傷口護理質量和患者的生活質量有積極意義。

2.2 操作要領

目前國內外研究最多的是通過CDO裝置實施TOT，包括美國、德國、英國、愛爾蘭和中國生產的CDO裝置，不同國家生產的CDO裝置均有便攜、安全、操作便捷、參數穩定、效果可靠、可居家治療等優勢[5，22-24]，臨床使用時可根據資源可得性，選擇適宜的CDO裝置。TOT的操作要領概括如下：①評估傷口類型、面積、滲液量和TOT適應證[15，22，26]；②閱讀CDO裝置操作說明書[13]；③清創，去除壞死組織和腐肉[13，15，22-23，26]，清洗傷口和周圍皮膚[15，22，26]；④根據傷口面積緊貼傷口組織放置輸氧管道，避免傷口上使用藥膏、敷料等，以免影響氧氣的彌散和吸收[13，15，22-23，26]；⑤與負壓傷口治療聯合使用時，將輸氧管與吸引管方向錯開，以減少負壓吸引時氧氣損耗[23，26]；⑥使用黏性薄膜敷料封閉傷口和輸氧管道，妥善固定[13，15，22-23，26]；⑦輸氧管連接CDO裝置并打開治療儀開關[13]，觀察氧流量、濕度和溫度[15，23，26]；⑧對患者或家屬進行居家治療的相關指導，說明TOT治療原理、主要參數和儀器報警或故障處理方法，內容包括CDO裝置使用電池控制，驅動制氧裝置產生99%～100%濃度的純氧，流量控制在3～15 mL/h，溫度控制在25 ℃，濕度控制在30%～80%[13，15，22-23]；當濕度低于30%時治療儀自動報警，使用濕紙巾或紗布加濕后，5 s內即可升至設定范圍[5，15，23]；出現漏氣報警時，查找漏氣點，使用黏性薄膜重新封閉；電量過低報警時，及時更換電池[15，23，26]。上述操作要領對安全、有效實施TOT十分重要，應培訓傷口護理專科護士熟練掌握。

3 TOT用于不同類型傷口的療程與效果

3.1 用于糖尿病足潰瘍的療程與效果

現有研究報告，TOT用于2級至3級糖尿病足潰瘍的療程不等、效果也不同[5-8，10，23]。2017年英國劍橋大學醫院血管外科Hayes等[8]報告了一項探索性研究，2家醫院共納入了10名糖尿病足潰瘍患者，采用英國產的CDO裝置，持續輸入氧流量為3 mL/h的純氧，并采用薄膜封閉傷口和輸氧管道，療程為8周，結果顯示傷口面積較治療前縮小了51%。2018年美國研究者聯合報告了一項雙盲的多中心隨機對照試驗，共納入146名糖尿病足潰瘍患者，隨機分為TOT組和安慰劑對照組，TOT組采用美國產CDO裝置連續輸氧，療程為12周，結果顯示，TOT組傷口愈合率（32.4%）明顯高于對照組（16.7%），愈合時間縮短了10.5 d[10]。2020年美國亞利桑那州中西部大學Frykberg等[23]報道了一項多中心、雙盲的隨機對照試驗，納入了73名糖尿病足潰瘍患者，TOT組36名患者采用愛爾蘭產CDO裝置持續輸氧，對照組37名患者采用濕性療法，療程為12周，結果發現，TOT組傷口愈合率（41.7%）顯著高于對照組（13.5%），研究認為TOT治療糖尿病足潰瘍比濕性療法更具優勢。綜上所述，TOT用于糖尿病足潰瘍的療程多為8～12周，主要的效果為縮小傷口面積、提高傷口愈合率和縮短愈合時間。但從現有的傷口愈合率分析，12周的TOT治療傷口愈合率依然不足50%（32.4%和41.7%），可能與糖尿病足潰瘍有血管和神經病變的病理基礎，TOT糾正其組織缺氧和改善血管化程度與組織增殖活性需要更長時間有關。未來需要探討TOT與其他傷口治療技術如富含血小板血漿、負壓傷口治療聯合使用[22，26-27]對改善糖尿病足潰瘍的治療效果，以優化TOT技術的應用。

3.2 用于下肢潰瘍的療程與效果

2018年以色列Kaufman等[9]報告了一項探索性研究，納入持續時間超過15個月的難愈性下肢靜脈潰瘍48例和動脈潰瘍27例，采用英國產CDO裝置實施TOT 24～52 d（平均為40.3 d），結果顯示，靜脈潰瘍面積縮小了83%，潰瘍愈合率為47%，動脈潰瘍面積縮小了74%，潰瘍愈合率為57%，該研究認為，TOT有利于慢性難愈創面的愈合，療程超過25 d時傷口愈合效果最佳。2020年意大利都靈大學醫院血管外科Varetto等[28]納入了20名下肢靜脈潰瘍患者，采用美國產CDO裝置實施TOT，療程為30 d，結果發現，潰瘍疼痛計分由治療前8分降為4分，潰瘍面積縮小了12.5%～51.7%。由此可見，TOT用于下肢潰瘍多為探索性研究，療程不同，所獲效果也不同。目前尚缺乏對比研究，特別是設計嚴謹的隨機對照試驗，證據支持力度有限。

3.3 用于急性和慢性傷口的療程與效果

2020年作者研究團隊納入了10例急性傷口和15例慢性傷口，采用國產微氧傷口治療儀實施TOT，療程為4周，結果顯示，急性傷口愈合率（100%）高于慢性傷口（33.33%）[15]。同年，作者團隊還納入了64名慢性傷口患者，隨機分為干預組（TOT與負壓傷口治療聯合使用）和對照組（負壓傷口治療單獨使用），療程為14 d，采用傷口微環境指標（溫度、酸堿度）、細菌培養陽性率、血管化程度指標（CD34+）和組織增殖活性指標（ki67）為效果評價指標，結果表明，TOT與負壓傷口治療聯合使用后的傷口溫度升高、酸堿度下降，細菌陽性率下降、血管化程度和組織增殖活性均優于對照組，隨訪12周的干預組傷口愈合率較對照組提高了12.5%，愈合時間縮短了9.2 d[22]。該研究認為，TOT與負壓傷口治療聯合使用改善了傷口微環境，降低了傷口細菌陽性率，改善了血管化程度和組織增殖活性，有助于促進傷口愈合。

由此可見，TOT治療不同類型傷口尚無標準療程，文獻報道療程因傷口類型和治療目的不同而異，美國食品藥品監督管理局建議，TOT治療各類傷口至少需要2周[25]。作者認為，對于糖尿病足潰瘍和下肢靜脈潰瘍，如果治療目的是手術前傷口床準備，TOT療程以2～4周為宜；如果目的是非手術愈合，則需要4～12周，甚至更長時間。對于急性傷口，如果治療目的是促進自然愈合，TOT療程建議為2～3周。對于面積大、深度深、滲液量大（≥15 mL/24 h）的慢性傷口，建議采用TOT聯合負壓傷口治療，初始療程為2～4周，根據評價結果再決定是否延長或縮短療程。總之，需要動態調整療程，建議根據納入傷口類型、TOT治療后的評價結果以及治療目的，結合患者的主觀意愿，動態調整療程，使療程更符合治療目標和患者利益。

4 小結與展望

綜上所述，TOT理論依據充分，臨床應用效果明確，能夠安全、有效地用于傷口治療，特別在糾正慢性傷口組織缺氧、改善血管化程度和增強組織增殖活性、提高治愈率和縮短愈合時間方面發揮了積極作用。未來的研究應主要解決以下4個方面的問題：一是設計前瞻性、大樣本、用于各類傷口的成本效益研究，以明確TOT治療不同傷口的成本效益；二是探討TOT用于不同慢性傷口的最佳療程；三是比較3～15 mL/h不同氧流量對慢性傷口治療效果的影響，以精確選擇最佳氧流量；四是比較TOT單獨使用和與其他傷口治療技術聯合使用對慢性傷口治療效果的影響，以明確最佳的使用方法。