非小細胞肺癌肝轉移患者預后影響因素分析

管毛敏 丁秋平 王森鳳

據2020 年中國癌癥統計報告顯示，肺癌發病率僅低于乳腺癌，居第2 位，死亡人數達180 萬，居所有癌癥首位［1］。非小細胞肺癌（NSCLC）為肺癌最常見類型，在我國NSCLC 發病率與病死率均位居首位，5 年生存率＜20%［2］。臨床發現，導致NSCLC 高病死率主要原因局部復發與遠處轉移［3］。肝轉移為NSCLC 遠處轉移類型之一，約20% NSCLC 患者隨病情進展可產生肝轉移［4］。臨床研究報道，發生肝轉移肺癌患者病情進展快，生存預后差，中位生存時間僅3～6 個月［5］。盡管如此，與骨轉移、腦轉移相比，臨床對肺癌肝轉移的重視程度較低。但目前國內尚未見關于NSCLC 肝轉移患者預后影響因素的研究報道。本研究擬分析NSCLC 肝轉移患者預后的有關影響因素，并構建風險預測模型，以期為臨床個體化治療方案制定、預后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016 年1 月至2022 年10月本院106 例NSCLC 肝轉移患者的臨床資料。（1）納入標準：①符合NSCLC 診斷標準［6］，且經病理學或者細胞學檢查證實；②經MRI、CT 檢查證實出現肝轉移；③年齡≥18 歲；④采取化療或化療聯合免疫、靶向治療；⑤有客觀可測定病灶；⑥隨訪資料、臨床資料完整。（2）排除標準：①合并其他原發腫瘤；②多臟器功能衰竭；③合并凝血功能障礙、嚴重精神疾病。

1.2 方法 收集患者性別、年齡、體質量指數（BMI）、吸煙史、高血壓、糖尿病、肺癌類型、病理分型、Karnofsky功能狀態（KPS）評分［7］、肝轉移灶數量、合并其他部位轉移、原發病灶控制情況、治療方式等臨床資料。以電話、住院/門診復查等形式完成12 個月的隨訪時間，研究終點為總生存期（由確診NSCLC 肝轉移到死亡時間）。依據患者總生存期評價預后，以1 年生存情況為分界點，將患者分為死亡組、生存組。

1.3 統計學方法 采用SPSS21.0 統計軟件。符合正態分布計量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗；患者預后的獨立危險因素采用Logistic 回歸分析；受試者操作特征（ROC）曲線分析各獨立危險因素及風險預測模型對預后的預測效能；采用交叉驗證法檢驗風險預測模型的預測價值；生存曲線繪制應用Kaplan-Meier 曲線。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC 肝轉移患者生存情況 本組106 例NSCLC肝轉移患者1 年死亡77 例（死亡組），平均死亡時間為6 個月；生存29 例（生存組）。見圖1。

圖1 NSCLC肝轉移患者生存曲線

2.2 兩組臨床資料 兩組患者年齡、KPS 評分、肝轉移灶數量、合并其他部位轉移、原發病灶控制情況、治療方式比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.3 NSCLC肝轉移患者預后的影響因素 Logistic回歸分析顯示，年齡、KPS 評分、合并其他部位轉移、原發病灶控制情況、治療方式均為患者預后死亡的獨立危險因素（P＜0.05），肝轉移灶數量不是患者預后死亡的獨立危險因素（P＞0.05），見表2。

表2 NSCLC肝轉移患者預后的影響因素

2.4 各獨立危險因素對NSCLC 肝轉移患者預后的預測效能 以死亡組設置為陽性樣本，生存組設置為陰性樣本，ROC 曲線分析顯示，年齡、KPS 評分、合并其他部位轉移、原發病灶控制情況、治療方式均對NSCLC肝轉移患者預后死亡具有一定預測意義，AUC 分別為0.679、0.635、0.626、0.646、0.624。見表3 和圖2。

表3 各獨立危險因素對NSCLC肝轉移患者預后的預測效能

圖2 各獨立危險因素對NSCLC肝轉移患者預后預測的ROC曲線

2.5 風險預測模型對預后的預測效能 依據獨立危險因素構建風險預測模型，以預測概率值P 為檢驗變量，預后情況為狀態變量。經ROC 曲線分析顯示，風險預測模型的AUC 為0.919，標準誤差為0.028，95%CI 為0.863～0.975，P＜0.001。見圖3。

圖3 風險預測模型對預后的預測ROC曲線

2.6 風險預測模型的預測價值檢驗 將預測概率值P為自變量，預后情況為分類變量，應用交叉驗證法檢驗風險預測模型的預測預后分組與實際預后分組一致性。檢驗顯示，風險預測模型分類準確率為88.68%。見表5。

表5 風險預測模型的預測價值檢驗［n（%）］

3 討論

NSCLC 肝轉移屬一種被明顯低估遠處轉移類型，實際上其預后較差，甚至明顯差于備受關注的肺癌腦轉移患者［8-9］。張國偉等［10］研究報道，伴肝轉移晚期NSCLC 患者行納武利尤單抗治療后的中位無進展生存時間為3.7 個月，短于無肝轉移患者的5.6 個月。SRIDHAR 等［11］研究報道，肝轉移是NSCLC 患者總生存期、無進展生存期的獨立危險因素，且伴肝轉移可導致患者對度伐魯單抗治療的客觀反應率降低。ASHOUR等［12］、KANAJI 等［13］研究也證實，伴肝轉移與晚期肺癌患者不良生存結局有關。本研究顯示，本組106 例NSCLC 肝轉移患者1 年死亡77 例，死亡率72.64%，平均死亡時間為6 個月，也提示NSCLC 肝轉移患者預后較差。

本研究單因素及進一步Logistic 回歸分析顯示，年齡、KPS 評分、合并其他部位轉移、原發病灶控制情況、治療方式均為患者預后死亡的獨立危險因素。年齡越大、KPS 評分越低、合并其他部位轉移、原發病灶未控制、治療方式為單純化療患者預后死亡風險大。年齡是影響人體生理功能的關鍵因素，高齡患者生理功能減退，常合并多種基礎疾病，對臨床治療的耐受性降低，易產生不良反應，影響治療進展與治療效果，不利于患者預后［14-15］。CAMPOS-BALEA 等［16］通過SEER 數據庫中選出46,030 例肺腺癌患者，經統計分析，年齡為患者生存預后不良的獨立危險因素。KPS 評分為評價癌癥患者病情、日常活動與生活自理程度的重要工具，其分值越高，會影響預后生存期［17］。YANG 等［18］、LIAO等［19］基于SEER 研究均證實，相較于單一臟器轉移NSCLC 患者，多器官轉移患者有更差的生存率。原發腫瘤病灶控制情況也為影響患者預后的關鍵因素，分析機制：原發腫瘤得到早期干預可降低遠處轉移風險，抑制病情進展；有效的控制原發腫瘤病灶也可緩解患者臨床癥狀，改善耐受性，有利于患者預后。馬偉鋒等［20］通過單中心研究發現，原發病灶未控制是肺腺癌腦膜轉移患者預后不良獨立危險因素（OR：4.186），側面提示原發病灶控制不良可能會影響遠處轉移肺癌患者預后。NSCLC 肝轉移患者已處于肝癌晚期，患者多需采取化療治療，但近期研究指出，單一采取化療治療對NSCLC肝轉移患者長期療效欠佳，可能與肝臟中化療藥物濃度較低有關［21］。而靶向藥物、免疫治療藥物在NSCLC 肝轉移中的應用效果得到臨床證實，聯合應用化療與免疫/靶向藥物進行綜合治療可由不同機制控制腫瘤病灶，提高臨床療效，延長患者生存周期［22］。提示在患者可耐受的情況下采取個體化綜合治療可對改善患者預后起到積極意義。肝轉移灶數量在單因素分析中差異有統計學意義，而在多因素分析中顯示并非患者預后死亡的獨立危險因素。推測原因可能與該因素受到其他條件的影響，對患者預后起到更大影響的因素將其排除。本研究結果還顯示，年齡、KPS 評分、合并其他部位轉移、原發病灶控制情況、治療方式均對NSCLC 肝轉移患者預后死亡具有一定預測意義。也再次證實上述因素與患者預后的密切關系，有望作為預后評估的候選指標。

本研究另依據上述獨立危險因素構建風險預測模型，經ROC 曲線顯示，該風險預測模型的AUC 為0.919，95%CI 為0.863～0.975，預測效能良好。應用該風險預測模型可早期識別預后不良患者，且具有可靠性高、操作性強的特點，可為臨床評價患者預后提供更為可靠的參考依據。本研究應用交叉驗證法檢驗顯示，該風險預測模型分類準確率為88.68%。

綜上所述，年齡、KPS 評分、合并其他部位轉移、原發病灶控制情況、治療方式是NSCLC 肝轉移患者預后死亡的獨立危險因素，據此建立的風險預測模型對患者預后死亡的預測效果較好。但本研究為小樣本量、回顧性研究，結論仍需今后大樣本前瞻性研究進一步探討。