深度學習在腦膠質瘤中的應用及展望

裘可凡 孟鈺婷 徐姣娜 牛國忠*

作者單位： 310053 浙江中醫藥大學第四臨床醫學院（裘可凡 孟鈺婷）

310006 杭州市第一人民醫院城北院區（徐姣娜）

310006 杭州市第一人民醫院（牛國忠）

腦腫瘤的發病率和病死率較高，2016 年在全球影響了33萬人［1］。腦膠質瘤是常見的腦腫瘤，因形狀的多樣性和高度的異質性以及預后較差，其診斷分級、基因突變水平及預后評估至關重要。磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）是一種多模態成像技術，廣泛應用于膠質瘤術前診斷及術后評估。近年來，隨著科技進步，數字化醫療日漸發展，在大數據領域，人工智能憑借其高效的數據分析及信息提取能力，成為較多學科的研究熱點，尤其是醫學影像方面。深度學習（deep learning，DL）作為其新興分支，如何高效應用于腦膠質瘤的臨床診斷是當前的研究熱點。

1 DL的基本概念

計算機問世于1940 年，經典算法作為機器的主要功能，包括決策樹、普素貝葉斯分類算法、隨機森林等，廣泛應用于生產生活的各個領域，給人類的生活帶來較大便利。然而，當人們想用此解決更高層次的問題時，經典算法不可避免的存在多種弊端。人工智能被稱作是人類歷史上的第四次工業革命［1］，其核心是機器學習。DL 作為機器學習的新興分支，是最先進的技術，其采用多層人工神經網絡（artificial neural network，ANN）模擬人腦［2］，與傳統技術相比，DL 在較多領域都被證明具有更高的準確性，包括自然語言處理、計算機視覺和語音識別方面。其使用具有多層抽象的學習方法來處理輸入數據，而不需要手動勾畫圖像，自動識別高維數據中的復雜結構，從而實現人工無法完成的目標。其整個過程旨在從原始數據中檢測和提取高級特征。卷積神經網絡（CNN）是目前最常用的DL 方法，主要應用于成像分析，在各個行業做出了突出貢獻，并被廣泛應用于其他學科，特別是對于醫療臨床實際問題的解決［3-5］。如發現胸片中的結核病［6-7］、皮膚的惡性黑色素瘤［8］和罹患乳腺癌后組織切片上探及到的淋巴轉移等［9］。

2 DL在腦膠質瘤中的應用

在WHO 中樞神經系統腫瘤分類中，針對腫瘤分級及基因分型越來越細［10］。大多數膠質瘤患者的治療依賴于手術切除，而手術范圍、切除后能否放化療、治療預后都與膠質瘤的性質有關。穿刺活檢是獲取其病理及分級的金標準，但術前需耗費大量的時間。因此，膠質瘤患者術前的MRI 影像在診斷分級中扮演重要角色。基于常見序列的DL 在膠質瘤的診斷分級、分割、預后等方面取得令人鼓舞的成果［11］。

2.1 腫瘤分割 分割是在影像圖像中分隔腫瘤區與正常灰質白質等區域，目的是使圖像更加清晰化、直觀化。RIBALTA等［12］充分利用CNN，通過輸入T2 Flair 圖像以獲取腫瘤分級。該模型可應用于數據不平衡及存在異構的數據集，為其提供可控的訓練時間，并實時推斷。LUO 等［13］提出一種基于密集孔洞的3DU-Net 神經膠質瘤分割模型（DDNet），采用分類損失和交叉熵損失作為多重損失函數，改善分割中的類別不平衡問題，該模型的準確性在BraTS2018 數據集上得到驗證。但其獲取的分割圖像較模糊，精度有待提高。Mixup 技術可用于數據增強，目前在急性淋巴細胞白血病多個疾病中得到應用，但對于大樣本數據庫的作用有限，DVORNIK 等［14］應用PytorchDL 框架研發一個新模型—TensorMixup。該模型具有混合效率，分割精度更高，并可得到多樣化的數據。其使用張量混合圖像信息及混合圖像的ROI，完整腫瘤、腫瘤核心在研究中的Dice 系數值依次可達91.32%與85.67%。為進一步驗證此模型性能，研究者將其與TumorMixup 及CutMix 進行對比［15］，結果顯示TensorMixup 在上述區域的分割精度更高。KIKINIS 等［16］采用基于DL 的單次掃描檢測（SSD）來分割轉移的腦腫瘤。也有研究開發了DeepsegDL 模型［17］，通過Flair圖像進行自動分割。上述模型均在一定程度上解決了分類不平衡的問題，但其都需對圖像進行預處理，而FRANCISCO等［18］等研發了一種多路徑CNN 全自動腦膠質瘤模型，該模型通過輸入T1WI 圖像，沿著不同處理路徑在三個空間同時進行處理，在增加數據集的同時防止過擬合，其Dice 指數為0.828。同時，該模型還可用于腦膜瘤和垂體瘤的分類分割。

2.2 腫瘤分級 目前腦膠質瘤最常用的是WHO 分級，按惡性程度從低到高分為I～IV 級。在臨床治療中，醫務人員針對所采集到的病理信息進行分級，從而制定個性化手術方案，因此術前分級顯得尤為重要。TIAN 等［19］采集術前T1WI、T2WI、DWI 序列，利用最優特征建立支持向量機（SVM）分類器，在低級別膠質瘤和高級別膠質瘤的區分上，其準確性為96.8%，在兩種高級別膠質瘤的區分上，其準確性為98.1%。GUTTA等［20］基于CNN 網絡，采用Grad-CAM 可視化算法對237 例膠質瘤患者進行600 次掃描，分級準確率為87%，但此樣本均來自一個中心，是否可將其應用于多中心環境有待進一步考量。ZHUGE 等［21］應用3D CNN 網絡在數據集進行5 次交叉驗證，準確率為97.1%，相較傳統卷積神經網絡技術，3D CNN 網絡具有更高的效率和準確度。MZOUGHI 等［22］采用T1 Gado 序列以區分腫瘤分級，獲得96.49%的總體準確性，證實充分的數據增強可致分類的準確。DL 作為一種非侵入性膠質瘤分級的技術，在無需手術活檢的情況下為治療方案的選擇提供指示信息，在臨床得到廣泛應用。

2.3 腫瘤分子水平 2021 年WHO 中樞神經系統腫瘤分類中強調了分子指標的重要性，應用相關分子病理指標判斷腫瘤的相關生物學行為，對腫瘤進行診斷、鑒別診斷、預后生存分析，從而為臨床決策提供依據［23］。

隨著分子生物學的發展，越來越多的基因被證實與疾病相關，靶向藥物、免疫療法等保守治療成為延長膠質瘤患者生存期的新方向。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）參與三羧酸循環，廣泛存在于真核生物多個細胞器，相關研究證實，IDH 突變的患者生存期較長，是進行臨床分層的重要指標［24］。LIANG 等［25］提出了一種多模態3D Dense Net（M3D-DenseNet）模型，其準確率為84.6%。GE 等［26］利用基于DL 的半監督學習框架進行預測，取得較好的性能。CHOI 等［27］收集來自不同醫院的1,166 例膠質瘤患者術前圖像，基于T1、T2、flair 圖像，開發了一種非侵入性模型，其AUROC 曲線下面積為0.86～0.96。該模型同時納入腫瘤信號強度、大小形狀、患者年齡等多個指標，無需任何依賴于操作員的過程。CALABRESE 等［28］提取基于DL 的腫瘤分割的放射組學特征來預測IDH 狀態，該模型的敏感性為0.93，特異性為0.88。IDH 具有多個亞型，包括IDH 野生型和突變型。NALAWADE 等［29］提出一種僅輸入T2WI 圖像進行無創預測IDH 狀態的自動管道，該圖像具有最小的預處理，在預測無腫瘤、IDH 突變和IDH 野生型時，每個軸向切片的平均分類準確率達90.5%。其在分層隨機化期間確保了受試者分離，最大程度的避免數據泄漏。目前預測IDH 突變的技術較為成熟，在臨床得到較多應用。

IDH 突變常伴隨著O6-甲基鳥嘌呤甲基轉移酶（MGMT）啟動子甲基化。MGMT 是一種與膠質瘤對卡莫司汀、替莫唑胺等藥物的敏感性及耐藥性有關的DNA 修復酶。相較其余患者，MGMT 甲基化患者通常生存期較長［30］。LEVNER 等［31］應用L1 正則化神經網絡，對T1WI、T2WI、FLAIR 進行分析，使用基于S 變換的空間頻率紋理分析提取特征，此模型在59例患者中取得87.7%的準確率。但其需要輸入的圖像較多，不可避免的存在圖像無法處理等問題，因此YOGANANDA 等［32］開發了一種模型，僅使用T2圖像，采取基于DL 的三維密集UNet 對247 例受試者的磁共振信息進行三重交叉驗證，其敏感性和特異性分別為96.31%和91.66%。此模型僅使用T2WI，消除了圖像采集偽影的潛在缺點，減少時間及成本，具有重要的里程碑意義。KORFIATIS 等［33］應用殘余深度神經網絡（ResNet）進行驗證，發現ResNet 50 的準確度為80.72%，是目前性能最佳的模型。

1 號和19 號染色體缺失是膠質瘤，尤其是少突膠質細胞瘤的重要分子標志，1p/19q 共缺失的患者對烷化劑聯合化療治療敏感。CHANG 等［34］使用2D CNN 模型，采取5 倍交叉驗證方法，對256 個MRI 圖像信息進行預測，其準確率為92%。此外，相關文獻表明，1p/19q 缺失的腫瘤更可能在額葉皮質中發現［35］。這進一步證明DL 可以自動提取特征，而無需人為干預。

除上述常見的分子標記物以外，EGFR、TERT 基因啟動子突變、Ki-67、BARF 基因、TP53 基因等［30］均被證實與膠質瘤診斷及預后有關。關于上述基因的相關臨床預測較少，在未來有待進一步研究。

2.4 腫瘤預后 HAN 等［36］開發并驗證一種結合放射組學特征的Elastic Net CoxDL 模型，通過T1WI 以預測膠質瘤患者長期生存的可能性，其log-rank 檢驗P=0.014。TANG 等［37］采用多任務卷積神經網絡，從術前多模態磁共振成像中導出腫瘤基因型相關特征，而不需腫瘤分割，并將其用于總生存時間預測。與其他模型不同的是，其將特征學習與分類回歸相結合，相關系數為0.4695，實現目前最高的生存預測精度。在膠質瘤的治療過程中，通常包含著真性進展及假性進展。GAO 等［38］建立了ERN-Net 模型以鑒別腫瘤復發和假性進展，其敏感度為0.947，特異度為0.817。在2018 年BraTS 比賽中，FENG 等［39］基于3D U-Net DL 網絡，開發的線性模型可預測低級別膠質瘤患者的預后，取得了冠軍，為后續研究奠定了基礎。NIE 等［40］提出兩階段學習方法，第一階段提取T1WI、DTI、rs-fMRI 深層特征，并進行訓練，第二階段將腫瘤相關特征（腫瘤大小、組織學類型等）輸入SVM 中，最終生成生存時間的長短。該多通道的DL 生存預測框架模型的準確率為90.66%，優于其余方法。LEE 等［41］采用全MRI 圖像進行預測，證實多參數序列數據的CNN-LSTM 模型性能優于單個序列，其準確度為0.62～0.75。但上述研究均為回顧性研究，除相關顯性特征外，患者的心理、術后恢復狀況等因素均會影響預后，因此在未來，應前瞻性納入相關患者，進一步實現個體化精準醫療。

3 小結與展望

DL 算法是多層算法，需要大量的處理能力，并且有數百萬個參數。在現有的臨床報道中，大多為小樣本單中心的研究，其模型缺乏普遍實用性，此外，在有限的數據集進行運算訓練時，有較大概率發生過擬合。當使用少量數據獲得高準確度時，這個問題令人擔憂。因此，在未來，需要收集大量數據，建立大樣本多中心的數據庫，以供學者們進行進一步研究，改善現有不足，建造更具有普適性的模型。DL 的技術亟待進一步深化。在傳統的機器學習中，對圖像特征選擇和提取的預處理過程常需要專家干預，DL 直接從輸入數據中挖取特征，具有非常大的靈活性和不確定性，這些不確定性和復雜性常使高精度的過程變得不透明，也使糾正給定數據集所產生的偏差變得更加困難。加之DL 有多個隱藏層，在實際應用中，很難解釋其提取哪些單獨的特征。此外，神經網絡被批評為生成不可解釋的特征向量的“黑匣子”，這限制了對圖像分類潛在機制的深入了解。盡管DL 在腫瘤的分割、分級診斷、分子基因分型、預后預測等方面各有建樹，但目前尚缺乏將其整合在一起的模型。開發一個將診斷、分型及預后于一體的模型，能減少臨床醫師及放射科醫師診斷所需時間。近年來，除了上述常規序列外，還有擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）、磁共振譜（MRS）等多個新興的序列，為解決臨床問題提供了新思路，未來有望將其與DL 相結合，成為下一個新的研究熱點。