合并肝炎肝硬化的復發難治性霍奇金淋巴瘤1例診治報道*

王 靜,向茜茜,陳 靜,劉慧敏△,毛 青

[1.陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)第一附屬醫院全軍感染病研究所/重慶市感染病研究重點實驗室,重慶 400038;2.陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)第二附屬醫院血液科,重慶 400038]

肝功能異常在臨床各科室均較常見,相關診治是非肝病?？漆t師面臨的挑戰。一方面,各科基礎疾病的存在使肝功能異常的原因多而復雜,增加其分析難度;另一方面,肝功能異常對基礎疾病的治療存在無形阻礙,治療方案的精準度要求更高。病毒、酒精、藥物、脂肪肝、自身免疫、遺傳代謝等因素均是引起肝功能異常的常見原因[1]。針對肝功能異常原因的篩查、病史細節的分析、癥狀體征的詢查及檢驗檢查的完善均較關鍵。文獻報道,仍有約5%～10%不能明確原因[2]。肝臟病理活檢對明確診斷有進一步幫助,但仍需與病史特征相結合,才能避免誤診、漏診。本研究報告1例發生在復發難治性霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)基礎上的肝功能異常,并對肝功能異常原因及其對原發病診治的影響進行綜合分析。本研究患者已簽署知情同意書。

1 臨床資料

患者男性,36歲,以“發現淋巴結增大5年”為主訴。否認既往肝病、自身免疫性疾病、類風濕病等慢性基礎疾病,個人史無特殊。2016年5月開始出現右頸部及腋窩淋巴結腫大,伴乏力、發熱、咳嗽、盜汗,右側頸部淋巴結活檢術后病理診斷為“經典型HL-混合細胞型Ⅲ期B組”。2016年6月開始行ABVD方案(長春新堿2 mg第1、15天;吡柔比星40 mg第1、15天;博來霉素15 mg第1、15天;達卡巴嗪0.4 g第1、15天)化療6個療程。2016年12月行增強CT提示淋巴結縮小,療效評估完全緩解(complete remission,CR)。隨后如約定期復查,發現淋巴結增大、腹脹、肝脾占位。2018年5月行ICE方案(依托泊苷0.16 g;卡鉑600 mg;異環磷酰胺8.0 g)化療6個療程。2018年10月行PET/CT提示右側腋窩、腹主動脈旁多發淋巴結腫大,PDG代謝增高傾向于淋巴瘤侵潤,多維爾評分4分,療效評估CR。隨后如約定期復查,發現淋巴結再次增大、腹脹、腹痛伴消瘦。2021年5月患者于陸軍軍醫大學第二附屬醫院血液科就診,行左頸部淋巴結活檢提示經典HL-混合細胞型。PET/CT提示雙側鎖骨上窩、縱隔、右側腋窩、雙肺門、腹腔及腹膜后多發淋巴結腫大,雙肺內高密度影,肝臟形態比例失調,肝臟、脾臟多發結節狀低密度影,腰椎椎體骨質密度增高并局部骨質破壞,上述均FDG代謝增高,考慮淋巴瘤及浸潤。診斷為“經典HL-混合細胞型(復發難治性)分期Ⅳ期”。期間患者于2021年5月9日陸軍軍醫大學第一附屬醫院肝病中心就診,發現肝功能異常[堿性磷酸酶(ALP)800.8 IU/L、谷氨酰轉移酶(GGT)829.4 IU/L]。2021年5月17日、2021年6月7日分別于陸軍軍醫大學第二附屬醫院血液科行兩周期程序性死亡受體1(programmed death 1,PD-1)單抗(卡瑞利珠單抗)+DHAP方案(順鉑120 mg;阿糖胞苷5 g;地塞米松20 mg,4 d)化療。2021年6月29日繼續單用PD-1單抗維持治療。期間于2021年6月2日、2021年7月1日先后兩次復查腹部CT均提示多個淋巴結較前縮小,肝硬化,脾大,見圖1。2021年7月12日行PET/CT提示雙側頸部、右側鎖骨上窩、雙側腋窩、縱隔、右側心膈角區、右側膈腳后間隙、腹主動脈周圍、雙側血管旁、雙側腹股溝區多發淋巴結影,部分FDG攝取輕度增高;肝臟、脾臟未見異常FDG取增高灶;以上均提示腫瘤活性受抑制,多維爾評分2分;肝硬化,脾大,慢性膽囊炎。療效評估完全代謝緩解(complete metabolic response,CMR)。下一步治療,血液科擬行“自體干細胞移植”爭取“淋巴瘤”治愈。進一步對肝臟情況進行評估,胃鏡提示食管未見靜脈曲張。2021年7月19日肝穿刺活檢術,肝組織病理活檢結果提示活動性肝硬化,中度炎癥,改良Scheuer評分:G3S4;多灶間質淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤,個別細胞核增大,未見典型淋巴瘤組織學改變,見圖2。診斷“肝炎肝硬化”明確。陸軍軍醫大學第二附屬醫院血液科邀請該院影像科、藥劑科,以及陸軍軍醫大學第一附屬醫院肝病中心進行多學科會診(multiple disciplinary team,MDT)。圍繞肝病的誘因、程度,以及對下一步診治的影響,展開討論?？紤]:(1)淋巴瘤肝臟浸潤、藥物性肝損傷可能同時存在,均是導致肝炎肝硬化的原因;(2)積極治療腫瘤,持續改善肝內膽汁淤積,避免使用肝損大的藥物;(3)定期監測肝功能,動態評估病情。治療方面,2021年8月7日給予PD-1單抗+DHAP方案動員并采集自體造血干細胞;2021年10月自體移植后造血順利重建,重建后予以PD-1單抗維持治療。在此期間,同時使用“熊去氧膽酸膠囊、谷胱甘肽”保肝,定期監測肝功能(表1),順利完成自體外周血造血干細胞移植。出院后門診定期復查,GGT、ALP下降,安全渡過移植重建,轉歸良好,恢復可。

表1 肝功能隨訪情況

A:纖維組織增生,多量淋巴細胞、嗜酸性粒細胞[蘇木精-伊紅(HE)染色,200×];B:灶性淋巴細胞聚集(HE染色,200×);C:膽管上皮黏液細胞化生,周圍淋巴細胞浸潤(HE染色,400×)。圖2 肝組織病理活檢圖

2 討 論

復習淋巴瘤肝臟浸潤影像學特點[3],非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)形成肝占位的超聲及CT表現以多發性小病灶最為多見,單發性病灶次之,彌漫性病灶最為少見。病理類型以彌漫大B細胞淋巴瘤為主,濾泡型淋巴瘤次之。而HL的發病率及肝臟占位發生率均明顯低于NHL。NHL與HL肝臟占位的CT及彩色多普勒超聲表現類似。超聲常表現為低回聲的圓形、類圓形或橢圓形腫塊,亦可表現為高回聲、混合回聲或等回聲。CT多表現為低密度腫塊,大部分腫塊體積偏小、形態規則,少數可不規則;肝臟淋巴瘤為乏血供腫瘤,CT增強多呈輕度強化。超聲和CT以無創、高效、可重復性好被推薦為惡性血液病肝臟浸潤的診斷標準之一[4]。查看該患者2021年5月5日CT片已有肝硬化改變,肝臟有多發結節影,結合增強CT考慮腫瘤侵犯,后續2021年6月2日、2021年7月1日定期復查的CT經化療后肝臟占位逐漸消失,但肝硬化的表現仍持續存在。

不明原因肝病是指通過常規的臨床、實驗室及組織學篩查,仍無法解釋原因的一類肝臟疾病。據報道,約5.4%的肝病患者病因不明,其中5%～30%已進展為肝硬化,3%～14%在等待肝移植[3]。臨床中往往涉及跨學科問題的挑戰。(1)需盡快判斷引起肝病的誘因,矛盾的集中在區分是原發病累積肝臟受損,還是化療藥物引起的肝損傷。不同的判斷導致相反的治療方向,可能結局迥異。按時間順序反復梳理病史,分析藥物與肝病的因果關系是關鍵。(2)評估肝病的輕重程度,精選治療方案,為下一步診療打下基礎。本例“經典HL-混合細胞型(復發難治性)”病例在診治過程中發現肝功能異常、肝硬化,給進一步診治帶來了困擾。惡性淋巴瘤是起源于淋巴組織和造血系統的惡性腫瘤,全身器官均可受累,累積肝臟較為常見[5-6]。該患者早期影像學,及治療后病灶的消失,均支持早期腫瘤對肝臟的浸潤。但是,后期肝硬化的表現仍持續存在,單用腫瘤的局部累積不足以解釋該患者肝病的情況。肝臟組織病理檢查可以直接觀察肝臟組織結構,明確病變性質、確定損傷程度,被譽為肝病診斷的“金標準”[2]。該患者化療后(2021年7月19日)行肝穿刺活檢術,病理提示嗜酸性粒細胞浸潤,未見典型淋巴瘤組織學改變。故考慮早期肝臟除存在惡性淋巴瘤浸潤外,也懷疑存在藥物性肝損傷。因此,首先需篩查前期化療方案中導致藥物性肝損傷的可疑藥物,特別是近3個月的用藥[7];其次需警惕下一步化療方案及自體骨髓干細胞移植引起肝功能受損的潛在風險。評估目前肝損傷的程度,輔助優選下一步診療方案。該患者肝功能GGT、ALP增高,提示肝內膽汁淤積癥[8];轉氨酶及膽紅素正常,無胃底食管靜脈曲張,Child-Pugh評分A級,故考慮肝功能輕/中度受損,肝硬化代償,適當給予“熊去氧膽酸”治療,肝臟可以耐受肝毒性較小的化療方案,定期檢測肝功能,必要時調整治療方案。

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)全球肝病死亡原因的第5位,我國普通人群DILI年發生率≥23.80/10萬[4],除傳統中藥/草藥和膳食補充劑,抗結核藥、抗腫瘤藥、免疫調節劑和抗菌藥物等均可能誘發。DILI可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型4個類型[4]。沒有檢查能證明具體的藥物損傷肝臟,排除其他肝損傷原因對于診斷DILI至關重要,Roussel Uclaf因果關系評估量表作為正式評估藥物與肝損傷之間因果關系的首選方法。治療上,應及時停用可疑肝損傷藥物、根據DILI類型選用保肝藥物、重癥必要時選擇肝移植[9-10]。該患者否認既往肝病病史,為治療HL,先后使用了ABVD、ICE及PD-1方案化療。根據用藥先后順序與肝病因果關系,ICE方案中的依托泊苷、卡鉑、異環磷酰胺為重點可疑藥物。但是,根據國家醫學中心數據庫治療方案相關性分析,ICE方案為C～D級,評估為可能或可能性較小。ABVD方案中的長春新堿、吡柔比星、博來霉素、達卡巴嗪雖不能完全排除嫌疑,但使用時間與肝病發病間隔較長,可能性較小,而后期使用的PD-1方案不具備作案時間。結合目前肝損傷程度不重,建議保肝治療的同時,繼續PD-1方案+DHAP(減量)化療+G-CSF動員。

根據MTD討論結果,在保肝治療及監測肝功能的同時,完成自體骨髓干細胞移植等一系列淋巴瘤的治療,為患者爭取良好的轉歸。通過該病例的診治,分析跨學科肝損傷的原因是多元素的,常規檢驗甚至肝臟病理檢查仍不能確定病因時,突顯了MDT共同攻克難題的重要性。臨床醫學本是經驗性學科,只有不斷積累經驗,建立立體診療思維體系,提高臨床醫生對復雜病情的綜合分析能力,才能提高對疑難疾病的診治水平。