腦小血管病患者中腦微出血與認知功能障礙的關系*

湛長青 費世早 陳宗勝 徐文銳 葛靚

(蕪湖市第二人民醫院神經內科,安徽 蕪湖 241000)

癡呆癥作為一種神經退行性疾病,目前全球已有5000萬人患有癡呆癥,由于人口老齡化加速,未來30年,這一數量可能還要增加將近兩倍[1]。癡呆癥以及在此之前出現的認知能力下降患病風險隨著年齡的增長而增加。根據第7次全國人口普查,我國60歲及以上人口超過2.6億,65歲及以上人口超過1.9億,因此目前我國人口老齡化的問題尤其突出,而癡呆癥,在我國也迅速增長[2]。據報道[3],在中國目前約有900多萬人患有癡呆。癡呆癥往往有一個較長的病程,患者往往容易存在各種合并癥,需要長期大量的生活護理。因此,癡呆癥給社會和家庭均帶來了嚴峻的挑戰。血管性癡呆(Vasculardementia,VD)和阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease,AD)是老年期癡呆中最常見的兩種類型,而腦小血管病(Cerebral small vessel disease,CSVD)與以上兩種類型的癡呆均高度相關[4]。有研究[5]發現腦小血管病容易發展為VD;也有研究[6]發現在老年人群中β淀粉樣蛋白積累和腦白質高信號(White matter hyperintensities,WMH)既是彼此獨立的又可相互促進各自的病變發展。

既往影像學及病理學研究[7]發現,CSVD發病的主要原因是由于腦內穿支小血管病變所導致的臨床綜合征,它屬于全腦性慢性重大疾病,其患病率隨年齡增長呈幾何數增加,另外其具有潛伏期長,起病形式及疾病發展復雜多樣,患者殘疾率高等特點。其影像學主要表現為腦微出血(Cerebral microbleeds,CMBs)及WMH等[8]。既往已有文獻[9]表明:36%～67%的癡呆由CSVD 引起。其中CMBs與認知功能障礙[10-12]的關系受到了廣泛關注,本研究探討CSVD患者微出血與認知功能障礙的關系,為癡呆癥的早期診斷和預防提供一定的臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2021年3月—2022年3月本院收治的120例年齡<80歲的CSVD患者作為研究對象,行前瞻性研究。入選標準[13]:①影像學檢查結果提示有多發皮質下腔隙性梗死或中度及以上腦白質高信號。②頸動脈血管檢查未發現存在>50%的狹窄率。③無分水嶺及皮質下梗死癥狀,皮質下未見直徑>1.5 cm梗死病灶。④無明顯聽力或視力障礙,能配合完成神經心理學檢查。⑤簽署相關知情同意書,本研究經本院醫學倫理委員會批準。根據是否合并有微出血,CSVD患者進一步分成CMBs陰性組(87例,不伴有腦微出血)與CMBs陽性組(33例,伴有腦微出血)。CMBs陽性參考既往的的判斷標準:主要在頭核磁SWI序列上表現為圓形、直徑2～5 mm的低信號病灶[14]。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 人口學特征(包括年齡、性別、教育背景等)由經過統一培訓的研究人員收集。采用簡易智力狀態量表(MMSE)進行認知評估,檢測的具體子項目為定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶力及語言能力。MMSE檢測滿分30分,其中不同教育背景對應正常值范圍為:文盲≥17分;小學≥20分;初中及以上≥24分,同時采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和漢密爾頓焦慮量表(HAMA)進行心理評估。詳細記錄其既往是否存在高血壓病、高脂血癥、糖尿病、心臟病(包括心房顫動、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病)等疾病史;是否長期吸煙及飲酒等個人史。采集晨起空腹靜脈血測定包括:同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy),空腹血糖,糖化血紅蛋白(GHb),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)總膽固醇(TC),甘油三酯(TG)等常規血清臨床檢測指標。

1.2.2 腦白質病變的評估 根據頭核磁共振 T2或液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)中腦室旁和深部腦白質呈點狀或斑片狀高信號病灶,采用目前常用的Fazekas量表[15]對白質病變(包括腦室旁和腦深部)分別評分,并進一步將兩部分的分數相加來計算總分。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及腦血管病危險因素比較 CMBs陽性組中男性占比為63.6%,平均年齡(66.09±7.25)歲,平均受教育年限(4.58±4.60)年。CMBs陰性組中男性占比為51.7%,平均年齡(64.77±9.66)歲,平均受教育年限(5.94±4.37)年。兩組一般資料及腦白質病變Fazekas評分差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料及腦血管危險因素比較

2.2 兩組患者神經心理學評分比較 CMBs陽性組患者MMSE總分及其中四個子項目包括定向力、注意力和計算力、回憶能力及語言能力評分均低于CMBs陰性組,差異有統計學意義(P<0.05),而兩組MMSE中記憶力子項目、HAMD與HAMA評分比較差異無統計學意義P>0.05),見表2。

表2 兩組患者神經心理評分的比較

2.3 CSVD認知損害亞組與認知正常亞組危險因素分析 以MMSE檢測實際得分低于受教育年限對應的MMSE最低正常值判定為認知功能損害,并將其設為因變量,同時將CMBs陽性、Fazekas評分、受教育年限、性別、年齡、高脂血癥、高血壓病及糖尿病設為協變量進行多因素Logistic分析,結果顯示CMBs陽性、Fazekas評分、高齡是認知損害的危險因素(P<0.05),表3。

表3 認知損傷危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

CSVD是累及全腦的疾病,其普遍存在小血管病理改變和血腦屏障損傷[16]。CMBs是 CSVD 常見一種的類型。目前臨床上常應用頭核磁的SWI、FSE及GRE序列來檢測微出血病灶,Souza等[17]指出頭核磁中SWI序列在確定CMBs病變的敏感性明顯高于t2加權FSE和GRE序列,其中頭核磁SWI顯示的微出血病灶比t2加權GRE序列發現的病灶多了73%。因為在T2加權FSE和GRE序列中常出現光暈(Blooming)效應會導致較小的微出血病變模糊,而這種效應在SWI序列中不常見,因此為了更有效檢測微出血病灶,本研究采用頭核磁SWI序列作為CMBs的影像學診斷依據。

本研究發現,年齡是認知功能損害的危險因素,與Zhang等[18]研究結果一致。本研究發現腦白質高信號越嚴重,即Fazekas評分越高,CVSD患者認知功能損害越明顯,Wolters 等[19]研究指出WMH在60歲以上的人群中非常普遍,且WMH患病率隨年齡增長而增加。Hase等[20]研究指出磁共振成像上明顯的WMH已成為包括VD和AD在內的相關神經退行性疾病腦白質病變的重要特征,引起腦白質變性的,具體機制包括腦深部白質由于慢性缺血缺氧所誘導氧化應激、炎癥和血腦屏障損傷。王興等[21]也同樣指出WMH與VD的發生及發展均密切有關,WMH已經被視為血管性認知障礙的獨立危險因素,同時也是其早期預測指標。目前利用頭核磁檢查,進行Fazekas評分是對WMH嚴重程度的評估最常用方法之一。多項研究[22-23]顯示WMH的體積越大,Fazekas評分得分越高,認知功能檢測得分越低。本研究在CVSD患者中,CMBs獨立于其他CVSD標志物以及其他傳統的危險因素,與較差的認知功能相關。研究CMBs與認知功能障礙的關系已成為研究血管性認知障礙的熱點,但是目前對于CMBs與認知功能損害的相關性仍存在較大的爭議。如Brundel等[24]指出:在短暫性腦缺血(TIA)及輕型缺血性卒中患者中,CMBs與TIA或缺血性性卒中發病4年后的認知能力無明確相關性,CMBs不同于腦小血管疾病的其他標記物,可能與認知功能之間并無明確相關性。而最近的一項新加坡的研究[25]發現,CMBs患者更容易同時患有神經精神障礙,Hilal 等[26]表明在華人人群中,CMBs獨立于其他CSVD標志物,與較差的認知功能相關。而本研究同樣發現CMBs組認知功能MMSE總分明顯低于CMBs陰性組。另外一項薈萃[27]分析發現CMBs患者尤其是在定向力、注意力、計算能力和延遲回憶能力更容易受損,而本研究的結果顯示:除了上面MMSE的四個子項目,CMBs患者的語言能力也低于CMBs陰性組,這可能與CMBs患者的語言記憶及執行功能受損相關[28]。目前CMBs病變導致認知功能損害的具體致病機制尚不清楚,有研究指出多發性CMBs可直接破壞腦網絡微結構和組織[29],另外CMBs可能對大腦神經元正常的電活動產生影響,從而進一步影響正常運行認知功能[30]。

本研究提示在CVSD患者中,CMBs病變與其他腦血管病危險因素并存是認知功能障礙的獨立危險因素。但本研究的樣本量較小,并缺乏長期隨訪后前后對照研究,沒有進一步分析不同數量與位置的CMBs病變與認知功能的關系,仍需要未來結合功能核磁等其他影像技術來深入探討腦CMBs病變導致認知功能損害發生的具體致病機制。

4 結論

SCVD 患者微出血病變與認知障礙的發生密切相關,臨床上應積極對CVSD患者進行頭核磁SWI檢測并結合MMSE評分,盡早發現相應危險因素,并制定相應的應對措施對于減少認知障礙的發生具有重要的臨床指導意義。