通脈降濁方治療冠心病有效性及安全性的系統評價

鄭鑫，王鳳榮

通脈降濁方治療冠心病有效性及安全性的系統評價

鄭鑫1，王鳳榮2

1.遼寧中醫藥大學研究生院，遼寧沈陽 110847；2.遼寧中醫藥大學附屬醫院心內一科，遼寧沈陽 110032

旨在系統評價通脈降濁方治療冠心病的有效性及安全性。檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、Pubmed、EMbase、Cochrane Library數據庫，檢索時限為數據庫建庫至2022年9月1日。共納入16篇文獻，合計1338例研究對象。根據Cochrane應用手冊使用RoB2軟件對納入文獻進行質量評價，應用Revman 5.4軟件進行分析。通脈降濁方聯合西醫常規治療（試驗組）相較于西醫常規治療（對照組），試驗組可以顯著減少心絞痛發作情況[相對危險度（relative ratio，）=1.20，95%置信區間（confidence interval，）：1.14～1.26，<0.001]，顯著改善心電圖缺血表現（=1.25，95%：1.13～1.37，<0.001），提升高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平[均數差（mean difference，）=0.15，95%：0.11～0.20，<0.001]，降低低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平（=–0.40，95%：–0.63～–0.16，=0.001），且具有良好的安全性。通脈降濁方聯合西藥標準化治療，在減少心絞痛發作情況、改善心電圖缺血表現、改善血脂水平方面優于單純西藥標準化治療，且具有良好的安全性。

通脈降濁方；冠狀動脈粥樣硬化性心臟??；隨機對照試驗；Meta分析；系統評價

近年來，冠心病的發生率及死亡率呈持續上升趨勢，截至2018年，我國城市居民冠心病死亡率高達120.18/10萬[1]。中醫藥對于防治冠心病有著獨特優勢，具有多靶點、多通路、多途徑的特點，能夠有效減輕患者臨床癥狀，提高患者生活質量，改善臨床預后。有研究基于心肝同治理論，從痰瘀毒論治冠心病，以大柴胡湯為基礎進行加減化裁，自擬通脈降濁湯應用于臨床，每每效如桴鼓[2]?，F代研究認為大柴胡湯具有保肝利膽、抗炎、調節糖脂代謝等作用，多應用于消化系統疾病[3]。本研究通過系統評價通脈降濁方臨床應用的有效性及安全性，旨在為臨床應用通脈降濁方提供更多可靠數據支持和臨床證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

計算機檢索有關通脈降濁方治療冠心病的隨機對照研究相關文獻。數據庫包括：中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、維普網、Pubmed、EMbase、Cochrane Library等數據庫。檢索時間均從建庫開始到2022年9月1日。由于相關文獻較少，故擴大檢索范圍，納入以通脈降濁方為基礎的相關方劑（具體處方包括北柴胡、酒大黃、枳實、黃芩、法半夏、白芍、丹參、三七），采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，中文檢索詞包括“通脈降濁湯”“通脈降濁方”“通脈降濁顆粒”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“心絞痛”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“PCI術后心絞痛”“PCI術”。英文檢索詞包括“：Tongmai Jiangzhuo Decoction”“Tongmai Jiangzhuo Fang”“Tongmai Jiangzhuo Granules”“coronary heart disease”“Angina pectoris”“angina pectoris after coronary revascularization”“PCI”。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①文獻類型：隨機對照試驗，不限盲法；②研究對象：冠心病患者；③干預措施：試驗組、對照組干預均基于冠心病二級預防治療基礎上進行，試驗組在對照組基礎上加用通脈降濁方治療；④結局指標：需描述心絞痛改善臨床總有效率、血脂、心電圖改善情況、安全性其中的一個及以上。排除標準：①非隨機對照試驗文獻，包括但不限于綜述、動物實驗、系統評價；②重復發表的文獻；③文獻數據不完整，無法提取的文獻；④統計學方法設計不合理的文獻。

1.3 文獻數據提取及質量評價

由兩名研究者獨立進行數據提取與文獻質量評價，當意見不統一時，請第3位研究者介入進行判斷。研究者參考Cochrane應用手冊，應用RoB2軟件對文獻進行質量評價。具體評價方向：①文獻的隨機化分配；②盲法；③數據缺失情況；④結局指標測量與選擇；⑤統計學方法。按照“低偏倚風險”“偏倚風險不確定”和“高度偏倚風險”表示評價結果。結果以偏倚風險比例圖及偏倚風險匯總圖呈現。

1.4 統計學方法

采用Revman 5.4軟件進行統計分析，非連續型變量采用相對危險度（relative risk，）表示，連續性變量用均數差（mean difference，）或標準化均數差（standardized mean difference，）表示。各效應量均以95%的可信區間（confidence interval，）表示。組間異質性采用2表示，當2<50%，考慮組間異質性較小，采用固定效應模型（fixed effects model，FEM），當2>50%，即組間異質性較大，但考慮存在臨床同質性時，采用隨機效應模型（random effects model，RM）。當合并結局文獻數量>10篇時，采用漏斗圖分析發表偏倚，<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及基本特征

按照檢索策略計算機檢索，初步獲得189篇文獻，瀏覽題目和摘要初篩后獲得39篇文獻，閱讀全文根據納入排除標準進行復篩后，最終納入16篇文獻，中文文獻16篇，英文文獻0篇。文獻基本特征見表1。

表1 論文文獻基本特征

注：CBT為常規治療方法，包括抗血小板聚集、調脂穩定斑塊、擴冠改善心肌缺血等；結局指標：①心絞痛臨床改善情況；②心電圖改善情況；③血脂；④安全性

2.2 文獻質量評價

參考Cochrane應用手冊，應用RoB2軟件對文獻進行方法學質量評價。納入的16篇RCT試驗中，僅有3篇文獻明確提及使用安慰劑進行雙盲對照，其余文獻均為單盲對照。全部文獻數據報道完整，無大樣本的脫落病例，組間具有可比性。其中10篇文章具體提及隨機化方法，6篇文章未具體提及隨機化方法。文獻質量評價圖見圖1，風險偏倚匯總圖見圖2。

2.3 Meta分析結果

評價主要由有效性和安全性兩方面組成，有效性包括心絞痛發作改善情況、心電圖缺血改善情況、血脂改善情況。

2.3.1 心絞痛發作改善情況 14項研究[5-15,17-19]報告了心絞痛發作改善情況。異質性檢驗結果，=0.660，2=0，各研究間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。采用表達結局指標。分析結果顯示，試驗組較對照組臨床心絞痛發作改善情況較好，差異有統計學意義（=1.20，95%：1.14～1.26，<0.001），見圖3。

2.3.2 心電圖缺血改善情況 9項研究[4,6,8-11,13,14,18]報告了心電圖缺血改善情況。異質性檢驗結果，=0.770，2=0，各研究間異質性較小，采用固定效應模型合并效應量。采用表達結局指標。分析結果顯示，試驗組較對照組心電圖缺血改善情況較好，差異有統計學意義（=1.25，95%：1.13～1.37，<0.001），見圖4。

2.3.3 高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C） 10項研究[4,6-7,10-13,15,18-19]報告了HDL-C。異質性檢驗結果，<0.001，2=72%，各研究間異質性較大，采用隨機效應模型合并效應量。經查文獻，HDL-C單位均為mmol/L，故采用表達結局指標。分析結果顯示，試驗組較對照組經治療后HDL-C水平升高，差異有統計學意義（=0.10，95%：0.03～0.17，=0.005），見圖5。

圖1 文獻質量評價圖

圖2 風險偏倚匯總圖

圖3 心絞痛發作改善情況

圖4 心電圖缺血改善情況

圖5 高密度脂蛋白膽固醇（剔除何璠玙等[15]、王楠等[18]的文獻前）

在剔除何璠玙等[15]、王楠等[18]的文獻后，文章異質性2下降到35%，考慮其為異質性來源，將其剔除后，對剩余8篇文獻進行數據分析，采用固定效應模型合并效應量，分析結果方向未發生變化，試驗組較對照組經治療后HDL-C水平仍升高，差異有統計學意義（=0.15，95%：0.11～0.20，<0.001）。詳見圖6。

2.3.4 低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C） 11項研究[4,6-7,9-13,15,18-19]報告了低密度脂蛋白LDL-C。異質性檢驗結果，<0.001，2=89%，各研究間異質性較大，采用隨機效應模型合并效應量。經查文獻，LDL-C單位均為mmol/L，故采用表達結局指標。分析結果顯示，試驗組較對照組經治療后LDL-C水平降低，差異有統計學意義（=–0.40，95%：–0.63～-0.16，=0.001），見圖7。

以文獻納入病種進行亞組分析，將其分為三組，分別為穩定性心絞痛、不穩定型心絞痛、PCI術后，在剔除王金梁[4]、宋春雪[11]、王楠等[18]的文獻后，組內異質性2降為0，考慮其為文章異質性來源，將其剔除，對剩余文章進行數據分析，采用固定效應模型合并效應量，分析結果方向未發生變化，試驗組較對照組經治療后低密度脂蛋白LDL-C水平降低，差異有統計學意義，（=–0.51，95%：–0.60～ –0.42，<0.001）。詳見圖8。

圖6 高密度脂蛋白膽固醇（剔除何璠玙[15]、王楠[18]的文獻后）

圖7 低密度脂蛋白膽固醇LDL-C

2.3.5 安全性 7項研究[4,6,8,11-13,16]報告了對安全性的評價，其中5項研究患者出現了不良反應。王金梁[4]、楊琪[13]、張志超[16]在研究中提及患者在服用通脈降濁方后出現胃脘不適，但改為飯后服藥后癥狀消失，共計6例。劉紅偉等[12]在研究中提及共有5例患者出現不良反應，其中觀察組發生頭痛1例；對照組發生頭痛1例，惡心3例。鄭舒馨[8]在研究中提及共有8例患者出現不良反應，其中對照組患者出現頭暈頭麻1例，胃腸道癥狀（惡心、反酸）1例，皮疹1例；研究組出現頭暈1例，胃腸道癥狀3例（惡心嘔吐、腹瀉），皮膚瘙癢1例。

2.4 偏倚分析

將以上除安全性外4項結局指標作為亞組，以漏斗圖形式進行發表偏倚分析。心絞痛、心電圖改善情況漏斗圖散點集中在漏斗圖上部，且散點均大致對稱落在漏斗圖虛線中，考慮不存在發表偏倚。血脂改善情況漏斗圖大致對稱，部分散點落于漏斗圖外，考慮文獻間異質性較大，見圖9、10。

圖10 血脂改善情況

3 討論

傳統中醫學根據冠心病的發病特點多從胸痹心痛論治，以“虛、瘀、痰、郁、毒”為其主要發病因素，其中痰濁、血瘀、內毒在冠心病的發生發展中起到重要作用[20]。本研究結果表明，通脈降濁方聯合西藥標準化治療，具有獨特優勢，且有更好的臨床療效，能夠有效減少心絞痛發作情況，顯著改善患者心電圖表現，改善血脂水平，并且具有良好的安全性。

通脈降濁方化裁于大柴胡湯，由北柴胡、黃芩、酒大黃、丹參、三七、法半夏、陳皮、枳實、白芍、炙甘草等藥物組成。柴胡為方中君藥，配伍黃芩疏利少陽氣機，暢達肝膽；大黃泄熱逐瘀，酒制后活血之力更佳；半夏、陳皮燥濕化痰，丹參、三七進一步增強活血化瘀之功，白芍柔肝緩急止痛，炙甘草素有“國老”之名，調和諸藥。全方通腑泄濁、祛痰化瘀，兼有開郁、解毒之效，針對冠心病痰、瘀、毒、郁等病理因素均具有良好作用。

但本研究仍具有一定局限性：①納入的文獻在盲法上大多采用單盲。在西醫常規治療上加用中藥方劑，可能使研究者與受試者更加容易區分分組情況，從而在結果上向試驗組產生偏倚。②本次研究對臨床療效的評價指標與疼痛相關，受患者主觀因素影響較大，患者是否加用中藥方劑可能會產生主觀的心理因素影響，進而使結果向試驗組產生偏倚。③由于文獻質量評價較低，多為小樣本，單中心的文獻，其安全性仍有待進行下一步大規模多中心的臨床隨機對照試驗的驗證。④納入的研究納入的研究對象病情相對穩定，是否能夠外推至急性冠狀動脈綜合征等冠心病中的急危重癥有待商榷。⑤本次納入的文獻異質性較大，可能與各文獻納入排除標準不統一或入組患者合并其他疾病相關。課題組前期研究表明，通脈降濁方具有改善慢性生理應激，緩解動脈粥樣硬化斑塊及炎癥反應的作用[21]。

綜上所述，通脈降濁方對冠心病的治療具有良好的療效且具有良好的安全性，但仍需開展多中心、大樣本、設計全面可靠的RCT以評價通脈降濁方治療冠心病提供更多高質量的論證依據。本次納入文獻較少，對通脈降濁湯抗炎與抗焦慮方面采用相對結局指標進行評估，希望未來會有更多的關于對通脈降濁方對冠心病炎癥及雙心疾病方面應用的隨機對照試驗的出現。

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Efficacy and safety of Tongmai Jiangzhuo decoction in the treatment of coronary heart disease: a systematic review

ZHENG Xin, WANG Fengrong2

1.Graduate School of Liaoning University of Chinese Medicine, Shenyang 110847, Liaoning, China; 2.First Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning, China

To evaluate the efficacy and safety of Tongmai Jiangzhuo decoction in the treatment of coronary heart disease.The databases of CNKI, Wanfang, VIP, Pubmed, EMbase and Cochrane Library were searched until September 1, 2022. A total of 16 literatures were included, including 1338 subjects. The quality of the included literatures was evaluated using RoB2 software according to the Cochrane Application Manual, and analyzed using Revman 5.4 software.Compared with conventional Western medicine (control group), Tongmai Jiangzhuo decoction combined with conventional Western medicine (experimental group) can significantly reduce angina attacks [relative ratio ()=1.20, 95%: 1.14-1.26),<0.001] and significantly improve electrocardiogram ischemia (=1.25, 95%: 1.13-1.37,<0.001), increased the level of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) [mean difference ()=0.15, 95%: 0.11-0.20,<0.001], reduced the level of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) (=–0.40, 95%: –0.63–0.16,=0.001), and had good safety.Tongmai jiangzhuo decoction combined with standardized Western medicine is better than standardized western medicine in reducing angina attacks, improving electrocardiogram ischemia and improving blood lipid levels, and has good safety.

Tongmai Jiangzhuo decoction; Coronary atherosclerotic heart disease; Randomized controlled trial; Meta-analysis systematic review

R259

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.023

遼寧省中醫藥臨床重點學（專）科服務能力建設項目（LNZYXZK201908）

王鳳榮，電子信箱：WFR925@126.com

（2023–03–06）

（2023–08–20）