高壓氧對高血壓腦出血微創術后NPY、NT的影響

姚向榮，馮海霞，萬東君，王向紅，王繼芳，茍麗紅

高壓氧對高血壓腦出血微創術后NPY、NT的影響

姚向榮1，馮海霞2，萬東君3，王向紅4，王繼芳1，茍麗紅1

1.解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院康復醫學科，甘肅蘭州 730030；2.甘肅省康復中心醫院神經內科，甘肅蘭州 730000；3.解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院神經內科，甘肅蘭州 730030；4.解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院綜合外科，甘肅蘭州 730030

探討高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）微創術后患者早期高壓氧（hyperbaric oxygenation，HBO）治療對血漿神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）、神經降壓素（neurotensin，NT）的影響。選取2019年1月至2021年12月解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院收治的HICH經微創血腫清除術后5d患者172例，采用隨機數字表法分為研究組（=86）和對照組（=86），另同期選取86例進行體檢健康者為正常組。對照組給予常規治療及康復訓練，研究組在對照組的基礎上給予HBO治療。測定治療前和治療后10d、22d、34d各組的NPY和NT水平。治療前和治療后34d、90d、180d時，采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、簡易智能精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、運動功能評估量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）、日常生活活動能力表（Barthel index，BI）對研究組和對照組進行評估。治療前，研究組與對照組NPY、NT水平比較，差異無統計學意義（>0.05）。治療后10d，22d及34d，研究組NPY、NT水平均顯著低于對照組（<0.05）。研究組治療前、治療后10～22d及對照組治療前、治療后10～34d NPY和NT水平均顯著高于正常值（<0.05），兩組NPY 和NT水平逐漸下降，研究組34d基本恢復正常，兩組比較差異無統計學意義（>0.05）。治療前，研究組與對照組NIHSS、MMSE、Fugl-Meyer、BI評分比較，差異無統計學意義（>0.05）。治療后34d，90d及180d，研究組NIHSS評分均顯著低于對照組（<0.05）。治療后34d，90d及180d，研究組MMSE、Fugl-Meyer、BI評分均顯著高于對照組（<0.05）。HICH 微創術后早期HBO治療顯著降低血漿NPY及NT水平，有利于患者神經功能、認知功能、軀體運動功能和日常生活能力恢復，值得臨床普及應用。

高血壓腦出血；高壓氧；微創手術；康復治療；神經肽Y；神經降壓素

高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）發病兇險，微創手術有利于挽救患者生命，但對患者神經功能障礙的療效并不理想[1]，給社會和家庭帶來了沉重的負擔。神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）和神經降壓素（neurotensin，NT）參與腦出血的發生、發展過程[2]。目前在HICH微創術后早期結合高壓氧（hyperbaric oxygenation，HBO）的綜合康復治療方面，對NPY和NT的研究較少，因此本研究通過分析早期HBO對HICH微創術后患者NPY、NT的動態變化，探討HBO對HICH微創術后患者康復的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年12月解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院收治的HICH經微創血腫清除術后5d患者172例，采用隨機數字表法分為研究組（=86）和對照組（=86），另選取86例進行體檢健康者為正常組，測定NPY和NT正常水平。納入標準：①首次發病，符合HICH的相關診斷標準[3]；②單側基底節或丘腦出血；③出血量≥30ml；④腦出血后24h內行微創血腫清除術。排除標準：①外傷、動脈瘤、動靜脈畸形、腫瘤、抗凝藥物、血液病等繼發性腦出血；②術后嚴重意識障礙、智能低下、精神異常、嚴重的感覺性失語；③未經處理的氣胸、縱膈氣腫、活動性內出血。兩組性別、年齡、高血壓史、出血部位、出血量比較，差異均無統計學意義（>0.05），具有可比性。本研究方案經解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院倫理委員會審核通過（倫理審批號：2018KYLL56），患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者術后給予常規治療及康復訓練，研究組患者在對照組的基礎上進行HBO治療，壓力0.2MPa，加壓20min，穩壓吸氧80min，中間休息10min，減壓20min，1次/天，10次為1個療程，每個療程結束后休息2d。兩組均治療3個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 實驗室檢查 所有患者分別于治療前及治療后10d、22d、34d抽取肘靜脈血4ml，置于含35μl 10%EDTA二鈉鹽和40μl抑肽酶的預冷試管中，混勻后于4℃以3000r/min離心20min提取血漿，加蓋后–40℃保存待測。正常組抽取肘靜脈血4ml分離方法同前待測。采用放射免疫分析法測定NPY和NT水平。操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.2 療效評定 分別于治療前、治療后34d、90d、180d采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）對兩組的神經功能受損程度進行評分，評分范圍為0～42分，分數越高說明神經受損越嚴重。采用運動功能評估量表（Fugl-Meyer assessment，FMA）進行運動功能評估，分數越高說明運動功能越好，采用日常生活活動能力表（Barthel index，BI）評分對日常生活能力進行評估，分數越高說明自理能力越強，生活質量越好[4]。采用簡易智能精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[5]評價兩組的認知功能，分數越高說明認知功能障礙越輕。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 依從性情況

172例患者中，研究組在術后22d脫落2例，90d脫落1例，180d脫落1例；對照組在術后22d、34d各脫落2例，90d脫落1例，180d脫落2例。

2.2 治療前后不同時間NPY、NT水平比較

正常組NPY（76.38±7.54）ng/L、NT（46.32±8.85）ng/L，作為本研究NPY，NY正常值。治療前，研究組與對照組NPY、NT水平比較，差異無統計學意義（>0.05）。治療后10d，22d及34d，研究組NPY、NT水平均顯著低于對照組（<0.05）。研究組治療前、治療后10～22d及對照組治療前、治療后10～34d NPY和NT水平均顯著高于正常值（<0.05），兩組NPY和NT水平逐漸下降，研究組治療后34d基本恢復正常，兩組比較差異無統計學意義（>0.05），見表1。

2.3 兩組NIHSS、MMSE、FMA、BI評分比較

HBO治療前，研究組與對照組NIHSS評分比較，差異無統計學意義（>0.05）。HBO療程結束后34d、90 d、180d NIHSS評分均顯著低于對照組（<0.05）。HBO治療前，研究組與對照組MMSE、FMA和BI評分比較，差異均無統計學意義（>0.05）。治療后34d、90d、180d的研究組MMSE、FMA和BI評分均顯著高于對照組（<0.05），見表2。

表1 研究組與對照組各時間節點NPY、NT比較

表2 研究組與對照組各時間節點NIHSS、MMSE、Fugl-Meyer、BI評分比較

3 討論

HICH微創手術后的神經功能康復是目前臨床較棘手的問題之一，HICH患者血腫周圍組織存在低灌注和氧代謝率下降的情況[6]，局部腦血流量下降使出血灶及周邊的腦組織多處于乏氧狀態，缺氧–水腫–缺氧形成惡性循環[7]，從而導致處于半暗帶周圍神經細胞逐漸凋亡，嚴重影響HICH的預后。

NPY由36個氨基酸殘基組成的具有收縮血管活性的多肽[8]，分布于大腦各區域，在頸內動脈分叉處含量最高。血小板中存在與NPY合成相關聯的mRNA，是生成NPY主要場所。NPY與NPYY1受體結合，通過偶聯途徑促使鈣離子內流，導致直接血管收縮或間接促進縮血管物質的釋放，促進腦動脈收縮反應，增加腦血管阻力，降低腦灌流量[9]。血小板激活產生的NPY使血管平滑肌持續收縮引起微血栓形成及組織缺血，進一步加重腦缺血、缺氧[10]。海馬中NPYY2受體的表達量最高，NPY與NPYY2受體結合，通過抑制背側海馬中谷氨酸釋放，導致學習記憶功能出現障礙[11]。NT由13個氨基酸殘基組成的腦腸肽[12]，85%分布在腸道神經內分泌細胞，10%分布在下丘腦突出囊泡中。NT參與了丘腦–腺垂體–腎上腺皮質系統的興奮[13]，NT通過抑制內源性去甲腎上腺素的釋放，促進組胺和-5-羥色胺釋放，具有舒張血管及短暫降血壓作用，而血管通透性增加使血漿滲出，加重腦水腫。NT通過腸–腦軸參與脂質相關性食欲和體質量的調節。在消化系統，NT通過直接興奮平滑肌鈣離子通道，抑制胃和十二指腸的動力，減慢胃排空，減弱胃竇和十二指腸的收縮以及抑制幽門的開放，改變十二指腸和空腸上段的運動模式，延長十二指腸和空腸上端移行性運動復合波發生的間隔時間，代之為不規律的運動波[14]。研究顯示，NT對大鼠十二指腸的運動模式有雙重作用，低劑量（１～10pmol/L）具有舒張作用，使腔內壓下降；而高劑量（10pmol/L～1μmol/L）促進其收縮，使腔內壓上升[15]。

NPY、NT對腦出血過程的作用很復雜，有研究表明NPY、NT水平升高與腦出血嚴重程度相關[2]。本研究結果顯示，HICH微創術后NPY、NT水平顯著增高。HICH后交感神經興奮及受損神經元釋放大量NPY入血液；腦出血和腦水腫致顱內壓增高，引起下丘腦植物神經功能紊亂，NPY釋放增加。HICH后NT含量明顯增高可能與出血增強了胃腸道血管收縮和交感神經興奮，刺激胃腸道細胞合成增多并釋放入血；大量HICH誘發下丘腦及垂體等含有NT肽能神經元合成NT增加及分泌增多；NT從受損傷腦組織直接釋放增多。本研究結果顯示，治療10d、22d、34d，研究組的NPY、NT水平均顯著低于對照組；治療34d，研究組NPY、NT水平恢復至正常水平。究其原因：①HBO可增加血中含氧量，特別是物理溶解氧量顯著增多，提高氧的彌散距離，通過對缺血、缺氧腦細胞提供充足的氧氣而降低血管動態阻力和外周阻力[16]，解除腦血管痙攣，增多局部腦血流量。②HBO可降低血液黏度，減少血小板聚集和黏附作用，促進微循環血流速度，阻斷腦組織缺氧–水腫–缺氧惡性循環。隨著缺氧、缺血的改善，NPY合成逐漸減少并處于動態平衡。過高的NT不利于胃腸功能調節及腦–腸軸傳導，胃腸功能紊亂使腸道微生物失調將導致腦–腸軸信號傳遞受阻，進而對中樞神經系統產生影響[17]。HBO治療后研究組NT水平明顯下降并達到動態平衡，有利于胃腸道通過腸腦軸與中樞神經系統聯系，腸道細菌能合成各種各樣的神經遞質、神經調質等，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、短鏈脂肪酸等，這些神經化學物質在細胞膜間起著信號傳遞作用，腦–腸軸可通過神經的直接作用、內分泌途徑和免疫調控方式對中樞神經系統功能重塑提供多種支持。

本研究結果顯示，在治療后的不同時間節點，研究組NIHSS顯著低于對照組，MMSE、FMA、BI顯著高于對照組。究其原因：①HBO可促進腦細胞活動所需主要能量三磷酸腺苷的生成，加快神經功能的恢復；②減低NPY的NT水平的降低，使NPY及NT處于動態平衡，減少缺血區損傷，提高椎–基底動脈血流量及上行網狀系統興奮性，從而加快意識的恢復；③促進腦–腸軸對中樞的調節作用，利于腦細胞恢復，改善認知功能。說明HICH微創術后給予HBO治療，可使NPY、NT水平下降，有利于神經功能恢復，特別是明顯改善注意、記憶、言語、思維以及知覺等認知水平，患者神經功能、肢體運動功能、日常生活能力增強，感覺–運動–感覺環路相互促進患者腦側枝循環的建立，有利于大腦半球的功能代償及重塑。

綜上所述，HICH微創術后早期HBO通過影響NPY、NT血管調節肽，阻斷腦缺氧–腦水腫–腦缺氧的惡性循環，改善微循環，促進腦–腸軸傳導及調節，增強腦組織對氧的利用，從而促進神經功能康復。

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Effects of hyperbaric oxygen on neuropeptide Y and neurotensin for patients with hypertensive intracerebral hemorrhage after minimally invasive surgery

YAO Xiangrong, FENG Haixia, WAN Dongjun, WANG Xianghong , WANG Jifang, GOU Lihong

1.Department of Rehabilitation, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, Chinese People’s Liberation Army, Lanzhou 730030, Gansu, China; 2.Department of Neurology, Gansu Province Hospital Rehabilitation Center, Lanzhou 730000, Gansu, China; 3.Department of Neurology, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, PLA, Lanzhou 730030, Gansu, China; 4.Department of Comprehensive surgical, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, PLA, Lanzhou 730030, Gansu, China

To investigate the effects of early hyperbaric oxygen (HBO) therapy on plasma neuropeptide Y (NPY) and neurotensin (NT) in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage (HICH) after minimally invasive surgery.A total of 172 patients admitted to HICH for 5 days after minimally invasive hematoma removal from January 2019 to December 2021 were selected and randomly divided into study group and control group, according to the order of admission, 86 cases in each group. Another 86 cases of healthy people who underwent physical examination were selected as the normal group in the same period. Both groups were given routine treatment and rehabilitation training, and the study group was given HBO for 10 days as a course of treatment, each course interval of 2 days, a total of 3 courses. Plasma levels of NPY and NT were detected before treatment and after treatment at 10, 22 and 34 days respective. The United States National Institutes of Health stroke scale (NIHSS), mini-mental state examination (MMSE), Fugl-Meyer assessment (FMA) and Barthel index (BI) were used to evaluate the patients before treatment and on days 34, 90, 180 after treatment.There were no significant differences in NPY and NT levels between the study groups and control groups before treatment (>0.05). However, on days 10, 22 and 34 after treatment, the study group had significantly lower NPY and NT levels compared to the control group (<0.05). Compared with the normal values of NPY and NT, study group were significantly increased during before treatment and after treatment day 10-22 and control group during before treatment and after treatment days 10-34 respectively (<0.05). Both NPY and NT levels gradually decreased over time, and the study group’s NPY and NT levels returned to near-normal levels on days 34(>0.05). Before treatment, there were no significant differences in NIHSS, MMSE, Fugl-Meyer, and BI scores between the study and control groups (>0.05). However, on days 34, 90, and 180 after treatment, the study group had significantly lower NIHSS scores compared to the control group (<0.05). Furthermore, on days 34, 90, and 180 after treatment, the study group had significantly higher MMSE, Fugl-Meyer, and BI scores compared to the control group (<0.05).Early HBO treatment after HICH with minimally invasive surgery significantly reduces NPY and NT, which is beneficial to the recovery of the neurological function, cognitive function, limb motor function and daily living ability, and is worthy of clinical application.

Hypertensive intracerebral hemorrhage; Hyperbaric oxygenation; Minimally invasive surgery; Rehabilitation therapy; Neuropeptide Y; Neurotensin

R743

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.011

蘭州市人才創新創業項目（2019-RC-40）

王向紅，電子信箱：1164516726@qq.com

（2022–09–20）

（2023–08–11）