高壓氧聯合重復經顱磁刺激治療一氧化碳中毒遲發性腦病的臨床價值探析

周密，姚芬芬，鄧益群，游小燕，諶美清

高壓氧聯合重復經顱磁刺激治療一氧化碳中毒遲發性腦病的臨床價值探析

周密，姚芬芬，鄧益群，游小燕，諶美清

南昌市第一醫院（南昌大學第三附屬醫院）康復醫學科，江西南昌 330008

研究高壓氧聯合重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療后，DEACMP患者認知功能及運動功能情況，并分析臨床意義。選擇2017年1月至2022年1月南昌市第一醫院收治的一氧化碳中毒遲發性腦?。╠elayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）患者124例，給予高壓氧聯合rTMS治療，10d后將其分為長程組（=64）和短程組（=60），長程組繼續給予聯合治療至滿30d，短程組在第11天起停用rTMS，持續行高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療至滿30d，比較各組治療前后簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、功能獨立性評定量表（functional independence measure，FIM）量表評分、事件相關誘發電位（event-related potential，ERP）的P300潛伏期及波幅測定。DEACMP患者治療10d后與治療前比較，MMSE、P300潛伏期、P300波幅評分，差異無統計學意義（>0.05），而FIM評分較治療前差異有統計學意義（<0.05）；長程組30d后與同組10d后、短程組30d后分別比較，各項量表評分比較，差異有統計學意義（<0.05）；短程組30d后與同組10d后比較，各項量表評分比較，差異無統計學意義（>0.05）。高壓氧聯合rTMS治療，能夠明顯改善DEACMP患者認知功能、生活自理能力，且治療周期越長，患者認知及生活自理能力改善效果越顯著。

一氧化碳中毒遲發型腦?。桓邏貉酰恢貜徒涳B磁刺激；MMSE量表；FIM量表

急性一氧化碳中毒是日常生活與工業生產中常見的中毒類型之一，患者在中毒癥狀消失后，經2～60d的“假愈期”，再次出現一系列以認知、運動和精神功能障礙為主要臨床表現的遲發性神經精神疾病，被稱為一氧化碳中毒遲發性腦病（delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning，DEACMP）[1]。目前DEACMP的臨床治療仍以高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）治療為主，隨著認知康復的發展，重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）廣泛應用于認知功能障礙的患者。本研究擬將HBO聯合rTMS治療進行對比研究，為DEACMP的臨床治療有效性提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2022年1月南昌市第一醫院收治的DEACMP患者124例，給予高壓氧聯合rTMS治療，10d后將其分為長程組（=64）和短程組（=60）納入標準：①家庭內使用煤氣、燒鍋爐中毒者；②有明確假愈期；③急性期有意識障礙者；④符合DEACMP診斷標準[2]；⑤年齡20～60歲；⑥簡易精神狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）≤23分；⑦患者意識清楚，生命體征平穩。排除標準：①文化程度：文盲；②存在嚴重精神障礙等影響認知檢查者；③發病前有明顯的智力減退、癡呆病史；④合并嚴重的心臟疾病、腦血管疾病及其后遺癥、阿爾茨海默病、肝腎衰竭、惡性腫瘤等影響認知評定的患者；⑤合并嚴重肺結核及氣胸等高壓氧治療禁忌者；⑥經顱磁刺激治療有禁忌者。長程組男39例，女25例，年齡（44.9±5.5）歲，受教育程度（6.5±2.2）年，清醒后至發生DEACMP（22.4±1.7）d；短程組男34例，女26例，年齡（42.8±3.6）歲，受教育程度（7.7±2.8）年，清醒后至發生DEACMP（20.5±3.3）d。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（>0.05），具有可比性。本研究獲南昌市第一醫院倫理委員會批準后進入臨床研究（倫理審批號：科研2022036）。

1.2 方法

所有入選對象均常規進行HBO聯合rTMS治療至滿10d。第11天起，長程組給予HBO聯合rTMS治療至滿30d；短程組在第11天起停用rTMS，換用偽拍配合rTMS儀器治療，持續進行HBO治療至滿30d。

1.2.1 HBO治療 采用大型空氣加壓艙，治療壓力為0.2MPa（2ATA），加壓20min，戴面罩穩壓吸純氧60min，吸氧中間休息5min，減壓20min，上述治療每天1次。

1.2.2 rTMS治療 采用YRD CCY型磁場刺激儀（型號：YRD CCY-1A，由武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司生產）進行治療，設置相關參數：圓形線圈直徑125mm，刺激頻率15Hz，刺激個數75，刺激時間5s，間歇時間8s，重復次數16次，總刺激個數1200，刺激強度25%（80%運動閾值），刺激位點位于左側前額背外側區，每天治療1次，每次治療3min 28s。

1.3 觀察指標

1.3.1 MMSE[3]包括定向力、即時記憶、短時記憶、計算力和語言能力共5個認知部分。總分30分，27～30分：認知功能正常；21～26分：輕度認知功能障礙；10～20分：中度認知功能障礙；0～9分：重度認知功能障礙。

1.3.2 功能獨立性評定量表（functional independence measure，FIM）[4]FIM包含了運動和認知兩方面的內容，用于評價患者的功能獨立性，即日常生活自理能力，其最高分126分（運動功能91分、認知功能35分），最低分為18分。126分為完全獨立；108～125分為基本獨立；90～107分為有條件的獨立或極輕度依賴；72～89分為輕度依賴；54～71分為中度依賴；36～53分為重度依賴；19～35分為極重度依賴；18分為完全依賴。

1.3.3 事件相關誘發電位（event-related potential，ERP）檢測 本研究主要使用丹麥產維迪KeyPoint四通道誘發電位儀，檢測時，保證室內環境安靜，患者仰臥位，保持神志清楚、精神集中、肌肉放松狀態，記錄電極參照國際腦電圖學會10/20標準,對電極放置到中央中線、前額接地以及耳垂等位置進行記錄,電極間阻抗小5kΩ，分析時間設置為600ms；運用“聽覺靶/非靶刺激誘發識別法”，靶刺激隨機出現，非靶刺激規律出現，靶和非靶的概率為0.2/0.8，使用儀器對反應時間、命中率進行自動記錄，每例患者進行兩輪測試,取測試平均值，最終測得受試者P300的潛伏期和波幅。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后MMSE、FIM量表評分、P300潛伏期及波幅比較

所有患者治療10d后與治療前比較，MMSE、P300潛伏期、P300波幅評分，差異均無統計學意義（>0.05），而FIM評分較前有顯著增加（<0.05），見表1。

表1 所有患者治療前后MMSE、FIM量表評分、P300潛伏期及波幅比較（）

2.2 兩組患者治療前后MMSE、FIM量表評分、P300潛伏期及波幅比較

長程組治療前與短程組治療前比較、長程組10d后與短程組10d后比較，各項量表評分差異無統計學意義（>0.05）；長程組30d后與同組10d后、短程組30d后分別比較，各項量表評分差異有統計學意義（<0.05）；短程組30d后與同組10d后比較，各項量表評分差異無統計學意義（>0.05），見表2。

3 討論

隨著現代急救醫學的發展與進步，一氧化碳中毒患者經積極救治挽留了生命，但其中3%～40%的患者經假愈期后遺留永久性神經后遺癥[5]，臨床診斷為DEACMP，它是急性一氧化碳中毒后繼發的腦損傷，臨床表現多樣，主要包括認知功能障礙、精神障礙及錐體外系的功能障礙，如癡呆、定向障礙、遺忘、大小便障礙等，嚴重影響了患者的生活質量，增加了親屬的護理難度，加重了經濟負擔。研究發現該病的發生與細胞毒性、神經系統免疫損傷、神經遞質代謝異常、自由基損傷機制等有關[6]。有研究顯示一氧化碳暴露時間越久，后期發生意識障礙及DEACMP的風險愈高[7]，但對于DEACMP的早期預測當前仍無可靠指標。目前國內醫療機構廣泛采用HBO治療急性CO中毒，HBO[8]治療是指在高于當地大氣壓力環境中，機體吸入高于當地大氣濃度的氧氣來治療疾病的辦法，但一些國外學者[9]對于HBO治療DEACMP仍存在一些爭議，認為其雖能取得一定效果，但并不理想。正如本研究得出的結論，盡管短程組患者持續HBO治療，但治療30d后較治療10d的各項指標差異不顯著。因此，可以證明單純的HBO治療對于改善DEACMP患者的認知功能及日常生活自理能力效果并不理想。因而尋找新的康復治療方案具有重要意義。

目前國內外學者傾向于使用非藥物治療方案來改善認知功能障礙，其中rTMS是一種非侵入性神經調控技術手段[10]。rTMS是指使用已固定的頻率和強度對特定部位的腦功能區域的磁刺激。借助脈沖磁場來促進感應電流的形成，促使神經細胞發生去極化，到達閾電位，刺激大腦皮質中神經元，進而對大腦皮質功能區予以調控，從而促進腦功能的修復[11]。本研究中采用rTMS模式進行輔助治療，它具有雙向調節大腦皮質、易操作、無創、無不良反應等優勢，可有效彌補高壓氧治療的不足，該種治療方式操作簡便、無創、安全可靠，較HBO治療療效更加顯著。

本研究結果提示，DEACMP患者采用HBO聯合rTMS方案治療10d后生活自理能力得到改善，但認知功能改善不明顯，證明生活自理能力優先于認知功能得到恢復；本研究還通過觀察短程及長程二組后發現，長程組經過30d康復治療后，其認知功能及生活自理能力指標較同組10d及短程組30d均有改善，可證明rTMS周期越長，患者認知功能及生活自理能力改善效果越顯著。因此，持續系統的rTMS治療是DEACMP患者認知功能及生活自理能力有效改善的必須。有學者認為rTMS改善認知功能可能的機制為改善大腦血供、腦細胞代謝、增強神經突觸可塑性、調節大腦中與認知相關的神經網絡功能鏈接等[12-13]。本研究中因DEACMP患者神經元功能受到抑制，rTMS為高頻磁刺激，可增強神經元的興奮性，HBO治療可拮抗一氧化碳中毒后的氧自由基損傷，有預防一氧化碳中毒時腦組織的脂質過氧化作用，二者聯合治療后作用機制暫不明，但有學者認為[14]，二者聯合作用可以促使低氧誘導因子-1產生，以此來發揮腦保護的作用。近些年學術界在對認知功能的研究中發現，腦源性神經生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）可促進神經元的生存，并能促進其再生和分化成熟，還對神經元有著營養保護和支撐作用[15]。研究證實，rTMS可增加健康志愿者血中BDNF濃度[16-17]，而動物實驗也表明，rTMS能夠增加大鼠大腦中BDNF-mRNA含量[18]。這將進一步為今后的認知功能的科研工作提供科學的思路與方向。

表2 兩組患者治療前后MMSE、FIM量表評分、P300潛伏期及波幅比較（）

注：與同組治療10d后比較，*<0.05；與短程組治療30d后比較，#<0.05

隨著康復醫學治療手段的更新與發展，rTMS已成為醫學研究領域的一項重要且有效的非侵入性的治療工具，并應用在臨床治療方面具有極大的潛在價值。其對抑郁癥[19]、精神分裂癥[20]等疾病的治療，對血管性癡呆及阿爾茨海默病的認知功能的改善[21]均有療效，除此之外，rTMS對于腦卒中后偏癱肢體功能障礙[22]及脊髓損傷患者神經功能恢復[23]均有重要作用。正如本研究得出的結論，rTMS能改善DEACMP患者的認知及生活自理能力。但因患者入院后常規行HBO治療，故對于入選對象HBO治療與否未行進一步對比研究，因此，如未行HBO治療是否會導致DEACMP患者認知功能停滯或減退無法得出結論，這將在今后的研究中進一步論證。綜上所述，HBO聯合rTMS治療對DEACMP患者的認知功能、生活自理能力有顯著改善，值得臨床推廣。

[1] 馮彩蕓, 屈永才. 一氧化碳中毒遲發性腦病的早期預測研究進展[J]. 中國實用神經疾病雜志, 2018, 21(4): 450–452.

[2] 史玉泉. 實用神經病學[M]. 3版. 上海: 上海科學技術出版社, 2004: 1346.

[3] CREAVIN S T, WISNIEWSKI S, NOEL-STORR A H, et al. Mini-mental state examination (MMSE) for the detection of dementia in clinically unevaluated people aged 65 and over in community and primary care populations[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016, 1(1): CD011145.

[4] HUANG X C, LI Z B. Combinative application of functional independence measure and quality of life assessment in clinical rehabilitation[J]. Chinese J Clin Rehabil, 2005, 9(37): 122–123.

[5] 劉勇林, 肖衛民, 吳志強, 等. 急性一氧化碳中毒遲發性腦病的危險因素分析. 中國實用神經疾病雜志, 2018, 21(14): 1552–1556.

[6] 陳炳達, 李經倫. 急性一氧化碳中毒后遲發性腦病發病機制研究進展[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2014, 22(4): 1–4.

[7] SUZUKI Y. Risk factors for delayed encephalopathy following carbon monoxide poisoning: importance of the period of inability to walk in the acute stage[J]. PLoS One, 2021, 16(3): e0249395.

[8] 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會. WS/T 422-2013高壓氧臨床應用技術規范[S]. 北京: 中國標準出版社, 2013.

[9] WOLF S J, MALONEY G, SHIH R D, et al. Correction: correction to‘clinical policy: critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting to the emergency department with acute carbon monoxide poisoning[J]. Ann Emerg Med, 2017, 70(5): 758.

[10] 鄒建鵬, 畢鴻雁, 彭偉. 非侵入性腦刺激技術在神經系統疾病康復中的應用[J]．中華全科醫學, 2017, 15(11): 1948–1951．

[11] LEFAUCHEUR J P, ANDRé-OBADIA N, ANTAL A, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS)[J]. Clin Neurophysiol, 2014, 125(11): 2150–2206.

[12] 梅盛瑞, 許晴, 袁鵬, 等. 經顱磁刺激在腦卒中后痙攣中的臨床應用進展[J]. 中華全科醫學, 2020, 18(12): 2078–2081, 2098.

[13] FERRO M, LAMANNA J, SPADINI S, et al．Synaptic plasticity mechanisms behind TMS efficacy: Insights from its application to animal models[J]. J Neural Transm(Vienna), 2022, 129(1): 25–36.

[14] 余小驪, 劉莉瓊, 吳豫, 等. 一氧化碳中毒及遲發性腦病與血清中免疫相關細胞因子的表達[J]. 中國免疫學雜志, 2014, 30(1): 121–125.

[15] ZHANG X Y, LIANG J, CHEN DA C, et al. Low BDNF is associated with cognitive impairment in chronicpatients with schizophrenia[J]. Psychopharmacology (Berl), 2012, 222(2): 277–284.

[16] YAKAMAS T, YOSHIMURA R, TAMAGAWA A, et al.High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation improves refractory depression by influencing catecholamine and brain-derived neurotrophic factors[J]. Pharmacopsychiatry, 2006, 39: 52–59.

[17] WANG H, Y, CRUPI D, LIU J, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation enhances BDNF-TrkB signaling in both brain and lymphocyte[J]. Neurosci, 2011, 31: 11044–11054.

[18] SHANG Y, WANG X, SHANG X, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation effectively facilitates spatial cognition and synaptic plasticity associated with increasing the levels of BDNF and synaptic proteins in Wistar rats[J]. Neurobiol Learn Mem, 2016, 134 (Pt B): 369–378.

[19] GEORGE M S, WASSERMANN E M, WILLIAMS W A, et al. Daily repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) improves mood in depression[J]. Neuro Report, 1995, 6: 1853–1856.

[20] FEINSOD M, KREININ B, CHISTYAKOV A, et al. Preliminary evidence for a benecial effect of low- freduency, repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with major depression and schizophrenia[J]. Depress Anxiety, 1998, 7: 65–68.

[21] BENTWICH J, DOBRONEVSKY E, AICHENBAUM S, et al. Beneficial effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Aizheimer’s disease: a proof of concept study[J]. J Neuralransm, 2011, 118(3): 463–471.

[22] 楊雅琴, 刑德利, 趙性泉, 等．經顱磁刺激對急性腦梗死患者運動功能的影響[J]. 中國康復理論與實踐, 2005, 11(7): 516–517．

[23] BELCI M, CATLEY M, HUSAIN M, et al. Magnetic brain stimulation can improve clinical outcome in incompletespinal cord injured patients[J]. Spinal Cord, 2004, 42: 417–419.

Clinical value of hyperbaric oxygen combined with rTMS in the treatment of DEACMP was investigated

Department of Rehabilitation Medicine, Nanchang First Hospital (the Third Affiliated Hospital of Nanchang University), Nanchang 330008, Jiangxi, China

To study the cognitive function and motor function of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP) patients after hyperbaric oxygen combined with repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) treatment and to analyze the clinical significance.A total of 124 patients with DEACMP admitted to the Third Affiliated Hospital of Nanchang University from January 2017 to January 2022 were selected and treated with hyperbaric oxygen combined with rTMS, and after 10 days they were divided into a long-term treatment group (=64) and a short-term treatment group (=60), and the long-term treatment group continued to give the combined treatment until the completion of 30 days, and the short-term treatment group discontinued rTMS from the 11th day and continued hyperbaric oxygen (HBO) treatment until the completion of 30 days, comparing the mini-mental state examination (MMSE), functional independence measure (FIM) scale score, P300 latency and wave amplitude measurement of ERP before and after treatment in each group.There were no significant differences in MMSE, P300 latency, and P300 wave amplitude scores after 10 days of treatment in DEACMP patients compared with before treatment (>0.05), while there were significant differences in FIM scores compared with before (<0.05); there were statistically significant differences in the scale scores after 30 days in the long-term treatment group compared with 10 days in the same group and 30 days in the short-term treatment group, respectively (<0.05); There was no statistically significant difference (>0.05) between the scores of the scales in the short-term treatment group after 30 days compared with the same group after 10 days.Hyperbaric oxygen combined with rTMS treatment can significantly improve the cognitive function and self-care ability of DEACMP patients, and the longer the treatment period, the more significant the improvement of patients’ cognitive and self-care ability.

Delayed encephalopathy after carbon monoxide poisoning; Hyperbaric oxygen; Repetitive Transcranial magnetic stimulation; MMSE; FIM

R454

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.009

江西省衛生計生委立項課題（20187008）

周密，電子信箱：zhoumi96@163.com

（2022–09–29）

（2023–08–29）