621 例炎琥寧致兒童藥品不良反應(yīng)的報(bào)告分析

楊淑婷，蔣曉峰

云南省藥品評(píng)價(jià)中心， 昆明 550000

炎琥寧是從爵床科植物穿心蓮中提取的，以穿心蓮內(nèi)酯為有效成份的一種中藥注射制劑，具有殺菌、抗病毒、解熱、消炎等功效，主要用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染［1］。近年來(lái)，炎琥寧在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，所導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）也在逐年增加。注射用炎琥寧和炎琥寧注射液的說(shuō)明書(shū)對(duì)兒童的用法用量沒(méi)有進(jìn)行明確的規(guī)定，但其臨床使用量較大，導(dǎo)致其兒童不良反應(yīng)備受關(guān)注。本研究對(duì)炎琥寧致兒童ADR 報(bào)告進(jìn)行分析，探討該藥所致兒童ADR 的用藥特點(diǎn)，并對(duì)其相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，以期為兒童臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集2021 年1 月1 日～2022 年12 月31 日云南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收到的懷疑藥品為注射用炎琥寧和炎琥寧注射液的ADR 報(bào)告（1611 例），從中篩選出年齡為14歲及以下的患兒ADR 報(bào)告（625 例），根據(jù)報(bào)告中發(fā)生ADR 的具體描述，剔除關(guān)鍵信息缺失（2 例）和重復(fù)（1 例）的報(bào)告；根據(jù)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果，剔除關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果為可能無(wú)關(guān)和無(wú)法評(píng)價(jià)的病例報(bào)告（1 例）。最終共621 例ADR 報(bào)告納入分析。621 例ADR 報(bào)告中，嚴(yán)重的報(bào)告51 例，一般的報(bào)告570例，所有報(bào)告均來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

1.2 研究方法

采用回顧性分析方法，將炎琥寧致ADR 涉及的患兒性別、年齡、原患疾病、藥品用法用量、ADR 發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)、ADR轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)ADR 發(fā)生情況、患兒自身因素、藥物影響因素等進(jìn)行探討。

2 結(jié)果

2.1 患兒性別、年齡分析

621 例兒童使用炎琥寧引起ADR 的報(bào)告中，男性363 例（58.45%），女性258 例（41.55%），男女比例為1.4∶1。其中，1 歲以下患兒25 例（4.02%），1～3 歲212 例（34.14%），4～6 歲184 例（29.63%），7～14 歲200 例（32.21%）（表1）。

表1 炎琥寧致兒童ADR 的年齡分析

2.2 患兒原患疾病情況

621 例兒童使用炎琥寧引起ADR 的報(bào)告中，原患疾病為扁桃體炎的患兒例次最多（157 例次）；其次為上呼吸道感染患兒（144 例次）；第三為支氣管炎患兒（142 例次）（表2）。

表2 炎琥寧致兒童ADR 的原患疾病情況

2.3 用法用量分析

炎琥寧的藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的用法用量為靜脈滴注，用5%葡萄糖注射液或5%葡萄糖氯化鈉注射液稀釋后滴注，0.16～0.4g/d，每日1～2 次，兒童酌減或遵醫(yī)囑。但其并未對(duì)兒童的用法用量進(jìn)行明確規(guī)定。621 例炎琥寧引起兒童ADR 的報(bào)告顯示，用法用量＜0.16g/d 的患兒510 例（82.13%）；0.16～0.4g/d 的患兒82 例（13.20%）；超過(guò)0.4g/d的患兒28 例（4.51%）；有1 例患兒用法用量不詳（0.16%）（表3）。

表3 炎琥寧致兒童ADR 的用法用量分析

2.4 ADR 發(fā)生時(shí)間分析

621 例兒童使用炎琥寧致ADR 的時(shí)間最早發(fā)生在靜脈滴注開(kāi)始后10s，主要表現(xiàn)為惡心；最晚發(fā)生在用藥后5 天，主要表現(xiàn)為口唇腫脹、皮疹、瘙癢。發(fā)生在用藥當(dāng)天的ADR 有404 例（65.06%）（表4）。

表4 炎琥寧致兒童ADR 的發(fā)生時(shí)間分析

其中用藥后5min 內(nèi)發(fā)生ADR 31 例（4.99%），用藥后6～30min 發(fā)生ADR 279 例（44.93%），有173 例（27.86%）患兒由于ADR 過(guò)程描述不全，無(wú)法從中推斷ADR 發(fā)生時(shí)間。

2.5 ADR 累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

參考《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》［2］，621 例兒童ADR 累及全身12 個(gè)系統(tǒng)-器官，共計(jì)1030 例次。其中皮膚及皮膚附件疾病（737 例次，71.55%）居首位，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、紅斑等；其次為胃腸疾病（108 例次，10.49%），主要表現(xiàn)為惡心、腹痛、嘔吐等；全身整體疾病（70 例次，6.80%）位居第3 位（表5）。

表5 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2.6 ADR 的轉(zhuǎn)歸情況

621 例兒童使用炎琥寧后致ADR 的結(jié)果均為好轉(zhuǎn)和痊愈，好轉(zhuǎn)371 例（59.74%），痊愈250 例（40.26%）（表6）。

表6 ADR 轉(zhuǎn)歸情況表

2.7 患兒既往ADR 史分析

在621 例患兒中， 有既往ADR 史12 例（1.93%）。既往不良反應(yīng)史包括頭孢菌素類、青霉素類和清開(kāi)靈過(guò)敏史。既往ADR 史不詳有131 例（21.10%）（表7）。

表7 患兒既往ADR 史分析

2.8 聯(lián)合用藥情況分析

621 例患兒使用炎琥寧發(fā)生的ADR 中，單用炎琥寧的患兒有140 例（22.54%），聯(lián)合用藥481例（77.46%）。聯(lián)合應(yīng)用頭孢菌素類的最多，共43例次；之后依次是聯(lián)合應(yīng)用林可霉素類19 例次；聯(lián)合應(yīng)用鹽酸氨溴索16 例次；聯(lián)合應(yīng)用青霉素類14例；聯(lián)合應(yīng)用維生素類9 例次；聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類3 例次（表8）。

表8 炎琥寧致兒童ADR 的聯(lián)合用藥情況

3 討論

炎琥寧的主要有效成分穿心蓮內(nèi)酯為二萜內(nèi)酯類化合物，體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用［3］。其作用機(jī)制主要是通過(guò)促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)的分泌，從而增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬能力及機(jī)體體液的免疫能力，進(jìn)而有效抑制多種病毒［4］。通過(guò)抑制病毒核苷酸的合成，阻斷病毒的復(fù)制來(lái)發(fā)揮其藥理作用［5］。近年來(lái)，隨著兒童臨床上使用該藥越來(lái)越廣泛，其導(dǎo)致的ADR 也逐年增多，應(yīng)引起關(guān)注。

3.1 ADR 與年齡的關(guān)系

621 例兒童用炎琥寧致ADR 的病例中，0～6歲的低齡兒童發(fā)生ADR 的比例較高（67.79%）。這與兒童的生理特征有關(guān)，兒童身體各器官發(fā)育還未成熟，對(duì)藥物的分布、代謝等能力不足。一方面當(dāng)藥物入血后，由于血漿蛋白與藥物的結(jié)合率低，使得血液中游離型藥物含量較高，增加了發(fā)生ADR的可能。另一方面兒童肝腎功能發(fā)育不全，各類肝藥酶系不完善，使藥物在體內(nèi)不能很好地代謝轉(zhuǎn)化；而且其腎臟排泄功能也相對(duì)較弱，使得藥物容易積蓄體內(nèi)，易導(dǎo)致ADR 的發(fā)生［6-7］。除此以外，兒童的免疫功能尚不完善，而中藥注射劑中可能殘留了一些大分子物質(zhì)，使得兒童在接觸后更易觸發(fā)免疫反應(yīng)［8］。另一方面，低齡兒童的語(yǔ)言表達(dá)能力欠缺，在ADR 發(fā)生初期未能及時(shí)提出，也是兒童發(fā)生ADR 概率增加的重要原因。

3.2 ADR 與原患疾病的關(guān)系

炎琥寧適應(yīng)癥為病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。本研究中，原患疾病為上呼吸道感染的患兒有19.38%，為肺炎的患兒有9.69%，70.93%的患兒原患疾病與炎琥寧的適應(yīng)癥不符，其中患扁桃體炎的患兒最多（21.13%），其次是患支氣管炎的患兒（19.11%），患咽喉炎（14.00%）。而在621 例兒童ADR 中存在較多的超適應(yīng)癥使用的情況，增加了ADR 發(fā)生率。此外，兒童身體機(jī)能不完善更易感染各種病毒性疾病，導(dǎo)致使用該藥的機(jī)會(huì)增多［9］。

3.3 ADR 與藥品用法用量的關(guān)系

本研究中，621 例患兒報(bào)告發(fā)現(xiàn)，用法用量低于成人用量（最小用量）的有510 例（82.13%）；等于成人用量的有82 例（13.20%）；超過(guò)成人最大用量的有28 例（4.51%）。將個(gè)例用量與兒童的體重進(jìn)行劑量換算（總用量/體重），并未發(fā)現(xiàn)有一個(gè)確定的用藥劑量范圍，說(shuō)明炎琥寧兒童臨床使用的過(guò)程中可能僅憑醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)或只是將成人用量縮減給兒童用藥，并沒(méi)有一個(gè)固定的規(guī)范。究其原因是炎琥寧的說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有對(duì)兒童的用法用量進(jìn)行明確規(guī)定，僅對(duì)成人規(guī)定“一日0.16～0.4g，一日1～2次給藥”，說(shuō)明書(shū)未對(duì)兒童的用量進(jìn)行明確規(guī)定，增加了發(fā)生ADR 的可能。

3.4 ADR 與發(fā)生時(shí)間的關(guān)系

在621 例患兒中，ADR 發(fā)生時(shí)間在用藥后30min 內(nèi)的有310 例（49.92%），其中在5min 內(nèi)發(fā)生ADR 的有31 例，最早的發(fā)現(xiàn)是在靜脈滴注開(kāi)始后10s 發(fā)生。由此可見(jiàn)，炎琥寧引起的ADR大部分為速發(fā)型ADR。然而在621 例患兒中發(fā)生ADR 最晚的發(fā)現(xiàn)是在用藥后5 天，提示可能存在遲發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)，其可能與長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)用藥有關(guān)。當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一些大分子物質(zhì)作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成更大的分子復(fù)合物，使得機(jī)體處于致敏狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體再次接觸相同抗原藥物時(shí)，則觸發(fā)變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致發(fā)生ADR［10］。

3.5 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

炎琥寧導(dǎo)致的ADR 以皮膚及其附件為主，占總例次的71.55%，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢，其次為胃腸疾病和全身整體疾病，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸部不適。分析其原因，首先與炎琥寧制劑本身有關(guān)。該制劑的有效成分為中藥提取物，而從中藥中提取的有效成分大多數(shù)屬于大分子有機(jī)物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多糖等，這些物質(zhì)大多為完全抗原，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，從而發(fā)生免疫應(yīng)答，最后導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)［11］。而皮膚作為機(jī)體發(fā)生ADR 最大的靶器官，當(dāng)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)時(shí)，致敏淋巴細(xì)胞釋放出的淋巴因子會(huì)破壞皮膚細(xì)胞，使毛細(xì)血管通透性增加，最終使皮膚發(fā)生浸潤(rùn)性炎性反應(yīng)［12］，表現(xiàn)為顯而易見(jiàn)的皮疹、紅腫等。除此以外，中藥注射劑的成分較為復(fù)雜，在工藝生產(chǎn)的過(guò)程中可能部分雜質(zhì)未除盡，也是引起ADR 發(fā)生的主要原因［9］。

3.6 ADR 與聯(lián)合用藥的關(guān)系

621 例ADR 報(bào)告中，聯(lián)合用藥的比例為77.46%，且多為中西藥注射劑聯(lián)用。其中以抗病毒類化藥居多。其中聯(lián)用最多的為頭孢菌素類，其次為林可霉素類和鹽酸氨溴索。值得關(guān)注的是，有文獻(xiàn)報(bào)道，注射用炎琥寧與鹽酸氨溴索注射液存在配伍禁忌［13］，兩者接觸后會(huì)產(chǎn)生白色絮狀物。在臨床使用時(shí)也發(fā)現(xiàn)，輸注炎琥寧注射液后續(xù)接鹽酸氨溴索注射液，輸液管內(nèi)會(huì)出現(xiàn)白色混濁液［14］。此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道，輸注注射用炎琥寧后續(xù)滴注射用維生素C 立即會(huì)出現(xiàn)白色絮狀物［15］、續(xù)滴維生素B6會(huì)出現(xiàn)白色果凍樣渾濁沉淀［16］。注射用炎琥寧與大環(huán)內(nèi)酯類混合，可立即出現(xiàn)白色沉淀［17］；與注射用阿奇霉素混合后立即可出現(xiàn)白色絮狀物，且靜置30min 后絮狀物不消失［18］；與注射用克林霉素磷酸酯接觸后出現(xiàn)果凍樣凝固物［19］。提示以上注射劑與炎琥寧均存在配伍禁忌，在本研究中均統(tǒng)計(jì)到了炎琥寧與上述藥品聯(lián)用，增大了發(fā)生ADR 的可能性。

3.7 相關(guān)建議

近年來(lái)，炎琥寧在兒科應(yīng)用日益廣泛，同時(shí)其導(dǎo)致的ADR 明顯上升，這大大降低了兒童用藥的安全性，通過(guò)上述總結(jié)分析可以采取以下措施，盡量減少ADR 的發(fā)生，保障兒童用藥安全：①建議臨床醫(yī)生使用藥物前詳細(xì)詢問(wèn)患兒家族史、既往史，并詳細(xì)了解每一位患兒的身體情況，重視患兒與成人身體素質(zhì)和用藥劑量的區(qū)別，嚴(yán)格按照患兒的生理病理和年齡、體重來(lái)確定給藥劑量，規(guī)范兒童用藥的用法用量，避免超劑量和超濃度使用。②建議醫(yī)護(hù)人員在藥物使用過(guò)程中注意觀察兒童的病情變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并處理，確保兒童的用藥安全性；在聯(lián)合用藥期間，要合理安排輸液順序，并單獨(dú)管路使用或進(jìn)行沖管后再使用炎琥寧，避免ADR 的發(fā)生。③建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)兒童用藥教育宣傳和監(jiān)測(cè)培訓(xùn)，提高藥品監(jiān)管力度。④建議藥品上市許可持有人充分發(fā)揮自身的主體責(zé)任，加強(qiáng)開(kāi)展藥品上市后評(píng)價(jià)，針對(duì)說(shuō)明書(shū)中存在的問(wèn)題，主動(dòng)修改說(shuō)明書(shū)內(nèi)容，完善用法用量，指導(dǎo)兒童正確用藥。