曲普瑞林聯合米非司酮治療子宮肌瘤的療效及對子宮動脈血流動力學和血清相關腫瘤因子水平的影響

李婷娜,周小飛,王曉暖,韓一栩

(海口市婦幼保健院婦女保健科,海南 海口 570203)

子宮肌瘤是女性常見的生殖系統良性腫瘤,在育齡女性中的患病率約為20%,且呈逐年遞增趨勢[1-2]。該病以陰道出血、腹部疼痛、月經量過多和貧血等為常見癥狀表現,嚴重影響患者身心健康,是導致女性子宮切除的重要原因[3-4]。米非司酮是臨床治療子宮肌瘤的常用藥物,能夠有效抑制肌瘤的生長,但單獨應用療效有限,停藥易復發[5]。曲普瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a),能夠調節女性內分泌,使肌瘤體積減小[6]。研究[7]顯示,GnRH-a對子宮肌瘤有確切的治療作用,但目前關于曲普瑞林聯合米非司酮治療子宮肌瘤的療效尚缺乏系統報道,且對患者機體細胞因子影響的研究尚少。本研究擬采用曲普瑞林聯合米非司酮治療子宮肌瘤,并對患者進行多項指標觀察,探討其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年12月在海口市婦幼保健院收治的109例子宮肌瘤患者作為研究對象。納入標準:(1)符合《婦產科學(第8版)》中關于子宮肌瘤的診斷標準[8];(2)肌瘤最大徑≤5 cm;(3)年齡20～60歲;(4)入組前未進行任何相關治療。排除標準:(1)合并其他子宮病變者;(2)合并惡性腫瘤者;(3)嚴重心肝腎功能障礙者;(4)近3個月內有應用激素類藥物治療者;(5)合并嚴重精神障礙者;(6)合并嚴重血液系統疾病者;(7)孕婦或哺乳期女性者;(8)對本試驗用藥過敏者。根據治療方式不同將患者分為對照組(n=55)與觀察組(n=54)。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究得到本院倫理審批通過,入組對象均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

對照組予以米非司酮片(浙江仙琚制藥股份有限公司)治療,劑量為25 mg/次,給藥次數1次/d,于晚餐后30 min服用,連續用藥3個月。在對照組基礎上,觀察組予以曲普瑞林(成都天臺山制藥有限公司)治療,每次劑量為3.75 mg,于月經2 d肌內注射,每月進行1次,共給藥3次。

1.3 觀察指標

(1)癥狀積分,于治療前后對患者各項臨床癥狀(陰道出血、腹痛、月經血塊、小腹涼等)進行記分,根據嚴重程度按無(0分)、輕(2分)、中(4分)、重(6分)進行計分。(2)肌瘤體積,于治療前和治療后行子宮彩超檢查,對子宮肌瘤的三維徑線(a、b、c)進行測量,并計算肌瘤體積,計算公式=4/3πabc。(3)性激素,于治療前和治療后抽取患者外周靜脈血4 mL,離心(3 000 r/min)10 min,得到血清,進行黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)和促卵泡生成素(FSH)的測定,測定方法使用化學發光免疫法。(4)子宮動脈血流動力學,于治療前和治療后應用超聲對患者子宮動脈血流動力學進行評估,包括搏動指數(PI)、阻力指數(RI),并對收縮期峰值流速/舒張期峰值流速(S/D)進行計算。(5)血清腫瘤標志物,于治療前后抽取患者外周靜脈血3 mL,離心(3 000 r/min)10 min,得到血清,進行糖鏈抗原(CA125)的測定(使用酶聯免疫吸附法)和癌胚抗原(CEA)的測定(使用放射免疫分析法)。(6)血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)和血管內皮生長因子(VEGF)的測定,于治療前和治療后抽取患者外周靜脈血3 mL,離心(3 000r/min)10 min,收集血清,應用酶聯免疫吸附法進行血清MMP-9、VEGF水平測定。(7)不良反應,對患者用藥過程中不良反應進行觀察并記錄。

1.4 療效評價

療效分四個等級,參照文獻[9]擬定。治愈:患者經治療后各項臨床癥狀(陰道出血、腹痛、月經量增多等)消失,超聲顯示子宮體積恢復正常,未見肌瘤或者可見肌瘤已萎縮;顯效:患者經治療后各項臨床癥狀明顯緩解,超聲顯示肌瘤相比治療前縮小>50%;有效:患者經治療后各項臨床癥狀有緩解,超聲顯示肌瘤相比治療前縮小30%～50%;無效:不滿足以上標準。將治愈、顯效、有效合計為總有效,計算每組總有效率。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組治療總有效率為94.44%,高于對照組的74.55%(χ2=8.196,P=0.004)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者肌瘤體積和癥狀積分比較

治療前,兩組肌瘤體積和癥狀積分比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組肌瘤體積和癥狀積分低于均治療前(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肌瘤體積和癥狀積分比較

2.3 兩組患者性激素水平比較

治療前,兩組血清LH、E2及FSH水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組LH、E2及FSH水平均低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者性激素水平比較

2.4 兩組患者子宮動脈血流動力學比較

治療前,兩組子宮動脈RI、PI和S/D比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組子宮動脈RI、PI和S/D均高于治療前(P<0.05),且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者子宮動脈血流動力學參數比較

2.5 兩組患者血清腫瘤標志物比較

治療前,兩組血清CA125和CEA水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組CA125和CEA水平均低于治療前(P<0.05),且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者血清腫瘤標志物比較

2.6 兩組患者血清MMP-9、VEGF水平比較

治療前,兩組血清MMP-9、VEGF水平對比均無統計學差異(P>0.05)。治療后,兩組MMP-9、VEGF水平相比治療前均降低(P<0.05),且觀察組相比對照組更低(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者血清MMP-9、VEGF水平比較

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.694,P=0.405)。見表8。

表8 兩組患者不良反應比較[n(%)]

3 討論

臨床常使用抗雌孕激素受體藥物來治療子宮肌瘤[10]。米非司酮是一種孕激素拮抗劑藥物,能夠有效縮小子宮肌瘤,使得肌瘤的發展受抑制,但停藥后復發率高,單獨應用的療效有待提高[11]。本研究結果表明,曲普瑞林聯合米非司酮治療子宮肌瘤能夠促進患者臨床癥狀緩解,提高臨床療效。

曲普瑞林是一種GnRH-a,能夠抑制卵巢對促性腺激素的反應,使E2表達水平下降,從而促進肌瘤體積的縮小[2,12]。本研究結果顯示,相比于對照組,觀察組治療總有效率提高,治療后癥狀積分降低,且肌瘤體積顯著縮小,表明曲普瑞林聯合米非司酮能夠提高治療子宮肌瘤療效,使患者臨床癥狀緩解,有效抑制肌瘤生長。分析原因可能在于:米非司酮能夠阻斷孕激素受體,使孕激素活性受到抑制,進而降低性激素水平;曲普瑞林能夠通過抑制患者性腺軸功能,使得患者機體性激素水平降低;二者聯合使用,有著協同作用,通過不同的機制更有效地降低性激素水平,從而提高臨床療效。本研究中,治療后,觀察組血清LH、E2和FSH水平均顯著低于對照組(P<0.05),也證實了聯合用藥能夠更好地調節性激素水平。

研究顯示[13],子宮肌瘤患者存在子宮動脈血流動力學的異常改變,表現為RI、PI和S/D減小。本研究結果顯示,治療后,觀察組RI、PI和S/D均高于對照組,表明曲普瑞林聯合米非司酮能夠改善患者子宮動脈血流動力學。

CA125、CEA均是常見的惡性腫瘤標志物,研究[14]發現,CA125、CEA在子宮肌瘤的診療中也有著重要意義,其水平檢測能夠反映患者治療轉歸。本研究結果顯示,治療后,觀察組血清CA125、CEA水平低于對照組,表明曲普瑞林聯合米非司酮能夠抑制患者血清腫瘤標志物表達,進而使腫瘤生長受到抑制。血管生成是腫瘤生長的重要條件,是腫瘤生長的關鍵因素。VEGF是典型的血管生成促進因子,能夠促進腫瘤血管的生長,研究[15]發現,子宮肌瘤組織中VEGF表達顯著增高;MMP-9不僅能夠調節子宮平滑肌的修復,還能夠誘導血管新生,進而促進腫瘤細胞生長[16]。本研究結果顯示,治療后,曲普瑞林聯合米非司酮能夠顯著降低患者血清VEGF、MMP-9水平,有助于抑制腫瘤生長。本研究結果還顯示,觀察組不良反應發生率與對照組相比無統計學差異,表明聯合用藥不會增加不良反應,安全性良好。

綜上,在米非司酮治療子宮肌瘤的基礎上聯用曲普瑞林能夠更有效地降低性激素水平,改善子宮動脈血流動力學,降低血清腫瘤標志物和VEGF、MMP-9水平,改善患者臨床癥狀,且安全性良好。