基于VOSviewer和Citespace的基因多態性對藥動學影響的文獻可視化分析*

吳君琳,董明新,黃國寧,陳麗麗,顧航燁,沈勇剛

(廣東藥科大學附屬第一醫院藥學部,廣州 510080)

藥物治療是常見的醫療干預措施,“一刀切”的用藥手段在過去幾十年里一直面臨著患者反應不一的挑戰[1]。種族、性別、年齡、環境等多種因素均會影響藥物效果,而基因多態性是患者對藥物反應不一的主要原因[2]。基因多態性可通過影響藥物代謝酶、藥物轉運體及藥物結合蛋白等從而改變藥物的藥動學(pharmacokinetic,PK),最終導致療效和毒性的個體差異。了解不同基因型導致的PK變化有利于精準醫學的實施,可為臨床給藥做出科學的指導。國內外學者在這方面進行大量的研究,但相關文獻計量學統計尚未見報道。為了更深入地了解該研究領域的發展情況,有必要對相關文獻進行分析。

文獻可視化分析現已被廣泛應用于分析各個領域的知識結構和新興趨勢[3],VOSviewer和CiteSpace專門為文獻計量學和數據可視化而設計,為了解某一領域的研究現狀及趨勢提供了強有力的幫助。Web of Science Core Collection(WoSCC)是全球權威的引文數據庫,其收錄的文獻質量高且包含軟件分析的全部字段,最適用于文獻可視化分析。在本研究中,將WoSCC作為數據源,用VOSviewer和CiteSpace軟件對“基因多態性對PK的影響”這一研究領域的相關論文進行分析。從多個方面進行總結和概括,為研究者提供一個快速了解該領域研究現狀及熱點的途徑。

1 數據與方法

1.1數據來源 以“(TS=("Gene* Polymorphism*")) AND TS=("pharmacokinetic*")”為檢索式在WoSCC中進行主題檢索,檢索日期為2022年4月26日。將檢索結果限制為:文獻類型(論文或綜述論文)、語言(英語)、年份(截至2021年);將它們以全部記錄和參考文獻的形式導出,以純文本文件的形式保存。去重后最終得到3 510篇文獻。

1.2數據分析方法 使用VOSviewer1.8.18對國家/地區、機構、作者以及共被引作者進行分析;使用CiteSpace 5.8.R3對關鍵詞進行分析,并且做出期刊的雙圖疊加。

2 結果

2.1發文量 各時期該領域的年發文量見圖1。

圖1 1989—2021年發文量

2.2國家/地區、機構 通過VOSviewer構建國家/地區合作網絡和發文平均年的國家時間視圖(圖2A),其節點大小和發文量成正比,顏色深淺和發文平均年成反比。發文量前10的國家/地區見圖2B。圖2C為國家/地區合作的世界分布,節點顏色和國家合作總強度相關,節點間的連線代表國家之間的合作并且其顏色與合作強度成正比。在合作方面美國位列第一,其與中國、日本、荷蘭的合作最為突出。

A.國家/地區時間視圖;B.發文量前10的國家/地區;C.國家/地區合作的世界分布;D.機構密度圖。

機構生產力見圖2D,越接近紅色代表生產力越高。我國共有4所機構躋身世界前11(表1),其中中南大學以68篇文章的優勢排名第一。

表1 發文量世界排名前列的11家機構

2.3作者、共被引作者 共有16 730位作者為該領域的研究做出貢獻,YUICHI SUGIYAMA發文量高達38篇(表2)。從作者合作網絡(圖3A)可以看出研究者形成多個小團體,但團體之間合作稍弱。共被引作者中JULIA KIRCHHEINER排名第一,被引頻次>600(圖3B、表3),說明其在這一領域有較高的學術聲譽。

表2 發文量排名前列的10位作者

表3 被引頻次排名前列的10位作者

A.作者合作網絡;B.共被引作者網絡。

2.4期刊的雙圖疊加 期刊的雙圖疊加可直觀地展示各種出版物組合的引文,明確不同研究領域中施引期刊和被引期刊之間的合作關系,反映期刊層面學科的流動性(圖4)。引用頻率最大的路徑顯示:發表在分子生物學、遺傳學期刊上的文章經常被分子生物學、免疫學期刊上的文章引用。

圖4 期刊的雙圖疊加

2.5關鍵詞 關鍵詞共現圖如圖5A所示。利用對數似然率(log-likelihood ratio,LLR)對得到的關鍵詞共現網絡進行聚類,選取前10個聚類進行展示(圖5B),分別是#0 cytochrome P450(細胞色素P450) 、#1 population pharmacokinetics(群體藥動學)、#2 tacrolimus(他克莫司)、#3 single nucleotide polymorphism(單核苷酸多態性)、#4 breast cancer(乳腺癌)、#5 gene polymorphism(基因多態性)、#6 kidney transplantation (腎移植)、#7 metabolism (代謝)、#8 drug interaction(藥物相互作用)以及#9 genetic polymorphism(遺傳多態性)。突現關鍵詞是定位某個領域研究熱點的有力工具[3],采用“突發性探測”得到突現強度排名前50的關鍵詞,從中選擇突現時間持續至2021年的12個關鍵詞見圖5C。

A.關鍵詞共現圖;B.關鍵詞聚類圖;C.關鍵詞突現圖。

3 討論

3.1研究現狀 發文量除個別年份略有下降外,總體呈上升趨勢。尤其是2002—2013年處于快速增長期,近幾年增長趨于平穩。中國發文量僅次于美國,但從國家/地區時間視圖中可以看出其研究起步較晚,從側面反映中國在該領域研究成果的快速增加。我國中南大學張偉教授和周宏灝院士發文量位列前10位。其中,周宏灝院士是我國遺傳藥理學和藥物基因組學學科的奠基人,他闡明多種藥物代謝酶在我國多個民族中的遺傳多態性,并且發現和克隆了CYP2C19*5等位基因。共被引作者網絡中(圖3B)JULIA KIR-CHHEINER被引頻次最高,其對CYP2C9的研究較為深入,且與中南大學合作緊密,是中南大學的客座教授。期刊的雙圖疊加(圖4)顯示被引期刊主要集中在分子生物學、遺傳學、健康、護理及醫學,說明這5個學科在該領域的研究中占有重要地位。

3.2關鍵詞分析 關鍵詞聚類是研究方向的高層次概括,由此可見細胞色素P450(CYP)、群體藥動學(pop-PK)和他克莫司(tacrolimus,TAC)是該領域的三大研究方向。CYP參與90%以上的酶促反應[4],與其相關的基因是較早就開始研究的主題。尤其是CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6等已被研究得較為透徹, 目前已有多份指南可供臨床給藥作為參考。在這些對藥物影響較大的基因已被深入研究的情況下,將其納入pop-PK建模也許是未來對CYP繼續挖掘的重點。pop-PK可以定量解析群體中變異大小,包括生理、病理、遺傳等方面的差異所導致的變異[5]。將其與貝葉斯法相結合,可為患者提供量身定制的給藥方案[6]。相比于單用基因型指導給藥,包含基因型的pop-PK模型由于納入多種非遺傳因素可實現更高程度的精準用藥。將基因型與數學模型相結合是該領域的一大進步,模型引導的精準用藥也是目前個體化治療探索的重點之一。目前對pop-PK的探索仍在火熱進行中,其有望成為該領域的第一大研究方向。TAC作為鈣調磷酸酶抑制劑,廣泛用于預防實體器官移植后的急性排斥反應[7-8]。TAC口服平均生物利用度為25%,范圍為5%～93%[9]。CYP3A4、CYP3A5和ABCB1的多態性是造成TAC個體間PK差異的主要原因,尤其是CYP3A5[10]。已有多個在不同移植群體中描述CYP3A5*3的他克莫司pop-PK模型被建立,結果顯示在模型中引入CYP3A5*3平均可以解釋30%的清除總變異[10]。關于基因多態性對TAC藥動學的影響已研究得較為全面。

3.3研究熱點 根據突現關鍵詞將研究熱點總結為3個方面:ABCB1和ABCG2、丙戊酸、Meta分析。

3.3.1ABCB1和ABCG2 由ABCB1編碼的藥物轉運體ABCB1也被稱為P-糖蛋白或多藥耐藥蛋白,是第一個被發現的人類ABC轉運蛋白。ABCG2由ABCG2編碼,因其在乳腺癌多柔比星耐藥中起重要作用被命名為乳腺癌耐藥蛋白。在ABC超家族中ABCB1和ABCG2是研究最為廣泛的三者之二,由于它們廣泛存在于吸收、分布、代謝和排泄的主要器官中,因此對藥物的PK產生較大的影響。尤其是作為外排轉運體利用ATP的能量在藥物達到有效的細胞濃度之前將藥物泵出腫瘤細胞[11],導致化療效果不佳,甚至使腫瘤細胞產生多藥耐藥性。目前較為確定的是:ABCB1的變異型可影響氯吡格雷的生物利用度,進而影響其活性代謝物的暴露和血小板聚集[12];ABCG2 421C>A可改變瑞舒伐他汀[13]及一些酪氨酸激酶抑制劑[14-15]的PK參數,包含ABCG2的pop-PK模型也表明ABCG2 421C> A基因型是舒尼替尼口服清除的預測協變量[16]。盡管相關的研究已大量開展,但得到的結果大多存在矛盾,不能重復證實[17]。BRUCKMUELLER等[18]對各項研究結果進行總結和分析,認為ABCB1、ABCG2多態性對藥物生物利用度影響的數據不夠可靠,不適合用于個體化用藥的指導。目前最大的爭議在于大多相關研究的結果不一致,不同種族間等位基因頻率的差異可能是導致結果相悖的原因之一。ABCB1和ABCG2是否能用于臨床作為給藥的參考還需要更多的探索。

3.3.2丙戊酸 丙戊酸作為治療癲癇發作、雙相情感障礙的一線藥物,PK個體差異較大,成年人的平均劑量相差10倍[19]。丙戊酸主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UDP-glucuronos-yltransferase,UGT)、線粒體和CYP代謝[20],因此UGT和CYP多態性可在一定程度上影響人體內VPA的PK。WANG等[21]探索CYP2C19對296例漢族精神分裂癥住院患者血清丙戊酸平的影響,結果顯示CYP2C19多態性顯著影響中國漢族人群丙戊酸的穩態血藥濃度。除此之外,CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、UGT1A6、UGT2B7、UGT1A3多態性也被認為是其PK的影響因素[22]。丙戊酸的代謝較為復雜,其PK過程很大程度受生理、病理的影響,因此有學者認為將基因多態性納入VPA的pop-PK模型產生的益處有限[23]。丙戊酸在臨床治療中的地位以及自身特點促使其成為該領域近幾年的研究熱點之一。

3.3.3Meta分析 Meta分析在證據層次中位于最高水平,醫學研究的Meta分析被認為是決定性的證據。在該領域的臨床研究中,由于受到樣本量、受試者的種族差異、研究設計的不同等因素的影響,常常會出現結果上的偏差。通過Meta分析對各個結果進行匯總,可得出最佳證據。如SONG等[24]通過Meta分析得出ABCG2 421C>A的人群瑞舒伐他汀血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)更大,峰濃度(Cmax)更高,這在紛繁復雜的研究結果中歸納出較為科學的結論,為臨床應用提供更直觀、科學的參考。

本研究利用VOSviewer和CiteSpace軟件分析基因多態性對PK影響的相關文獻,從多個維度闡述目前的研究現狀以及研究熱點。隨著精準醫學的不斷推進,該領域的研究必然會更加深入;多學科合作的趨勢也將促進該領域的發展。pop-PK作為研究方向的主流之一,為個體化用藥做出了更為科學的指導,是該領域發展的一大趨勢。雖然有關ABCB1和ABCG2的研究目前還未有明確的結果,但其仍具有繼續挖掘的價值,特別是對于抗癌藥物的影響。筆者認為ABCB1和ABCG2作為現在的研究熱點在未來幾年依舊會持續受到各個學者的關注,對其進一步地挖掘也許會帶來令人驚喜的結果。以上信息可以為正在尋找基因多態性對PK影響的研究方向的研究人員提供參考。