1例負荷劑量伊班膦酸鈉治療轉移性骨痛的藥學實踐

靳浩檳,李文歡,張文,盛佳,史亞茹,耿暉

(1.山東省立第三醫院藥學部,濟南 250031;2.山東省立醫院化療科,濟南 250021;3.山東省立醫院藥學部,濟南 250021;4.山東省曲阜市人民醫院藥學部,曲阜 273100;5.山東省寧津縣人民醫院藥學部,寧津 253400)

伊班膦酸鈉是轉移性骨病的主要治療藥物,可以選擇性地與骨礦物質結合,防止破骨細胞介導的骨骼破壞,并能迅速將骨轉移患者的骨痛維持在基線水平以下[1]。伊班膦酸鈉是第3代雙膦酸鹽藥物,在雙膦酸鹽藥物中,其抑制骨吸收能力最強,毒性最低[2]。其藥品說明書適應證主要是絕經后骨質疏松癥,推薦劑量為每次2 mg,每3個月一次;惡性腫瘤溶骨性骨轉移引起的骨痛,推薦劑量為4 mg,每3～4周一次;伴有或不伴有骨轉移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥,推薦中度高鈣血癥患者(經白蛋白糾正后血鈣<3 mmol·L-1或<120 mg·L-1)單次劑量給予2 mg,重度高鈣血癥患者(經白蛋白糾正后血鈣 ≥3 mmol·L-1或 ≥120 mg·L-1)單次劑量給予4 mg[3]。伊班膦酸鈉的負荷劑量是指6 mg·d-1,第1—3天靜脈注射,以后每3～4周常規使用一次,可快速緩解伴有嚴重的轉移性骨痛患者[4]。目前負荷劑量伊班膦酸鈉用于轉移性骨痛治療的臨床經驗并不多,筆者在本文通過對1例伊班膦酸鈉負荷劑量在轉移性骨痛患者的使用進行分析,并對負荷劑量伊班膦酸鈉的相關文獻指南進行復習,明確負荷劑量伊班膦酸鈉在轉移性骨痛中的有效性和安全性,為轉移性骨痛患者的有效治療提供支持,以期為臨床合理用藥提供參考。

1 病例概況

患者,女,74歲。因發現乳腺癌3年余,左上肢疼痛3個月余,腰痛伴雙下肢疼痛20 d余入院?；颊?年前發現左側乳腺腫塊,大小約2.5 cm×3.0 cm,質硬,無壓痛,活動度差;乳腺腫塊及腋窩淋巴結穿刺病理示:乳腺組織內見多灶淋巴細胞聚集,可見異型的上皮樣細胞巢,左側腋窩穿刺淋巴結轉移性低分化腺癌,免疫組化:ER(-)、PR(熱點區30%+)、Ki-67(40%)、HER-2(1+),患者一般情況差,未行化療。3個月前患者無明顯誘因出現左上肢刀割樣持續性疼痛,疼痛劇烈,無放射,疼痛數字評分法(NRS)評分7分,活動輕度受限;交替服用曲馬多和氨酚雙氫可待因治療,疼痛時服用,效果不佳;于當地醫院治療,給予鹽酸羥考酮緩釋片30 mg,q12h,疼痛發作時加用嗎啡片10 mg;并給予乳腺及淋巴結引流區放療28次,可以耐受。約20 d前無明顯誘因出現腰及雙下肢膝關節以上持續性刀割樣疼痛,間斷性加重,活動受限,平均NRS評分為8分,口服鹽酸羥考酮緩釋片30 mg,q12h,后仍有間斷性加重,服用嗎啡片10 mg后得到緩解。約10 d前患者出現疼痛加重,疼痛范圍擴大至膝關節以下,活動嚴重受限,無法站立,NRS評分為9分,骨顯像結果顯示:L4椎體骨代謝增高,骨轉移待排,胸腰椎多處退行性病變,骨質疏松;腰椎磁共振平掃顯示:L3/4,L4/5腰間盤膨出并椎管狹窄,L5椎體,L4椎體及附件骨、L4椎體水平椎管內異常信號影,結合病史,符合轉移瘤磁共振表現?；颊咦罱淮蜰RS評分為9分,逐步增加鹽酸羥考酮緩釋片劑量至80 mg,q12h,疼痛加重時加用嗎啡片20 mg;疼痛控制不佳,為進一步接受治療入院。

體格檢查:體溫36.2 ℃,脈搏82次,呼吸22次·min-1,血壓:154/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),身高160 cm,體質量55 kg,體表面積1.56 m2,PS評分3分,NRS評分9分。

神志清楚,精神差,痛苦面容,強迫體位,左側乳腺可觸及一大小約2 cm×3 cm腫塊,左側頸部可觸及一大小1 cm×1 cm腫大淋巴結,質硬,活動度差;雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音;心腹體格檢查無明顯異常,雙下肢活動稍受限。入院診斷:左乳腺癌(cT2N1M0,ⅡA期,Luminal B型)放療后,左腋窩淋巴結轉移,骨轉移,肝轉移。

2 主要治療經過

入院后完善相關檢查,肝臟磁共振平掃+動態增強:肝內及脾臟異常信號,考慮轉移;腰椎磁共振平掃顯示:L4椎體改變,符合轉移瘤表現。經過主管醫生和臨床藥師的探討后,住院期間給予負荷劑量伊班膦酸鈉治療骨轉移及骨痛(2021年12月15日),方案為6 mg· d-1,持續3 d,同時告知患者此用法是超說明書用藥,并簽署超說明書用藥知情同意書,醫師在病程中記錄并備案;給予骨轉移灶局部放療300 cGy×10次(2021年12月16日);加大鎮痛藥物劑量,鹽酸羥考酮緩釋片,120 mg,q12h(2021年12月15日);3 d后患者疼痛緩解,雙下肢疼痛NRS評分3分,患者出現輕度惡心、嘔吐,進食欠佳;繼續治療3 d后,進食改善,感頭暈伴惡心、嘔吐,患者疼痛強度未見明顯增加,排除禁忌后,給予多西他賽120 mg進行抗腫瘤治療(2021年12月23日),同時給予止吐、護胃、保肝治療,繼續營養支持和止痛治療?；熀蠡颊甙准毎?.63×109·L-1(↓),血紅蛋白91 g·L-1(↓),血小板70×109·L-1(↓),白蛋白27.8 g·L-1(↓);考慮患者化療后骨髓抑制,給予重組人粒細胞刺激因子注射液(商品名:瑞白)、重組人血小板生成素注射液(商品名:特比澳)分別升高白細胞、血小板治療,同時補充電解質、白蛋白治療。臨床藥師建議治療過程中密切檢測血鈣和腎功能變化情況,(2021年12月16日)血肌酐44.1 μmol·L-1,腎小球濾過率96 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率85.53 mL·min-1,血鈣2.2 mmol·L-1;(2021年12月20日)血肌酐42.4 μmol·L-1,腎小球濾過率97 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率88.96 mL·min-1,血鈣2.3 mmol·L-1;(2021年12月27日)血肌酐40.1 μmol·L-1,腎小球濾過率99 mL·min-1·(1.73 m2)-1,肌酐清除率94.06 mL·min-1,血鈣1.92 mmol·L-1;患者腎功能未見異常,只有血鈣略有降低,給予口服碳酸鈣D3片600 mg,qd,治療1周。出院時患者一般情況好轉,可自主下床活動,NRS評分為3分,疼痛緩解,無明顯爆發痛,予以出院。

3 討論

晚期乳腺癌患者發生骨轉移的風險比較高,雖然原發性乳腺癌的治療取得進展,但轉移性骨病仍然無法治愈,乳腺癌最常見的轉移部位是骨,進入骨后,彌散性腫瘤細胞就會進入休眠狀態,并保持靜止直到它們恢復生長,從而導致明顯的轉移[5]。腫瘤細胞與破骨細胞、成骨細胞的相互作用嚴重影響乳腺癌骨轉移的發生發展,導致患者的發病率和死亡率升高[6]。乳腺癌骨轉移是以溶骨性改變為主,其一破壞骨質,侵犯骨膜及周圍神經組織,導致患者出現疼痛,其二腫瘤細胞分泌相關因子,強化破骨細胞活性造成溶骨性破壞,致使患者出現疼痛[7]。晚期乳腺癌患者出現骨轉移及相關臨床并發癥,嚴重降低患者的生活質量[8]。

鎮痛藥物是乳腺癌轉移性骨痛的主要治療藥物,嚴格按照世界衛生組織(WHO)三級階梯鎮痛原則進行治療,由于患者轉移性骨痛不斷加重,鎮痛藥物的用量也在增加,但是疼痛控制不佳;而放療是乳腺癌患者骨轉移姑息性治療的有效方法,主要作用是緩解骨痛和減少病理性骨折的危險,緩解骨痛有效率59%～88%,但是放療緩解骨痛需要一定的時間;針對這種難治性的轉移性骨痛采用鎮痛藥物、放療聯合輔助藥物伊班膦酸鈉進行治療[4,9]。

伊班膦酸鈉是一種有效、耐受性良好的雙膦酸鹽,可以快速緩解轉移性骨痛,而不會出現阿片類藥物或其他鎮痛藥的相關不良反應,可以滿足患者的不同需求[10],改善癥狀,提高生活質量,不良反應輕微[11]。本例鎮痛藥物的使用是嚴格按照WHO三階梯治療方案進行治療,患者初始階段疼痛評分7分,中重度疼痛,采用第二階梯治療,給予氨酚雙氫可待因500 mg,q6h,和鹽酸曲馬多緩釋片50 mg,q12h交替服用,治療效果不佳;給予升階梯治療,使用鹽酸羥考酮緩釋片30 mg,q12h,疼痛發作時加用嗎啡片10 mg治療,疼痛緩解。后期患者再次出現疼痛且疼痛加劇,NRS評分為9分,增加劑量,鹽酸羥考酮緩釋片,80 mg,q12h,疼痛加重時加用嗎啡片20 mg,疼痛控制不佳;入院后繼續第三階梯藥物治療+輔助藥,給予鹽酸羥考酮緩釋片120 mg,q12h,聯合鎮痛輔助藥負荷劑量伊班膦酸鈉6 mg·d-1,第1—3天?；颊咴谌朐簳rNRS評分為9分,活動嚴重受限,不能站立,嚴重影響患者的睡眠和生活質量。給予負荷劑量伊班膦酸鈉連續3 d的方案進行治療,同時給予骨轉移灶部位進行放療治療,增加羥考酮劑量,3 d后患者NRS評分為3分,患者疼痛緩解。

該患者使用負荷劑量伊班膦酸鈉緩解骨痛,并未發生不可耐受的不良反應?；谀壳柏摵蓜┝恳涟囔⑺徕c治療嚴重轉移性骨痛的臨床經驗并不多,新版《中華人民共和國醫師法》中也明確提出在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下,醫師取得患者明確知情同意后,可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》[4]提到伊班膦酸鈉負荷劑量的推薦用法屬于專家共識,且未標注引用文獻,按照相關證據的分級,屬于低級別,循證證據存在欠缺,臨床醫生對此用法也存在困惑,所以臨床藥師通過檢索相關文獻分析負荷劑量伊班膦酸鈉在轉移性骨痛中的研究,收集有效性和安全性第一手證據,及時解答臨床醫生的困惑,對患者及時采取治療,并進行有效藥學監護,保證患者合理用藥。

文獻中均提到伊班膦酸鈉的負荷劑量用法為6 mg·d-1,連用3 d。其中ALTUNDAG等[12]在一項乳腺癌骨轉移患者中度至重度疼痛的Ⅱ期研究中提到,使用負荷劑量伊班膦酸鈉約7 d患者疼痛緩解效果比較好,而且其他鎮痛藥物的平均使用率也在逐漸降低,耐受性良好,出現嘔吐患者3例、嚴重頭痛1例,所有患者腎功能都保持在正常水平。MAIER等[13]在33例負荷劑量伊班膦酸鈉治療轉移性骨痛中的研究中,在治療5～7 d內30例患者的骨痛顯著緩解,僅有9例患者出現發熱,1例患者出現流感樣綜合征,腎功能和血清鈣水平均在正常生理范圍內。WANG等[14]報道了負荷劑量伊班膦酸鈉在乳腺癌轉移性骨痛中骨代謝標志物的變化,共62例患者納入分析,KPS評分顯著升高,鎮痛藥物(羥考酮)劑量減少,骨轉移標志物顯著下降,如:血清骨堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶和Ⅰ型膠原交聯羧基末端端肽,出現發熱患者18例,血鈣降低患者7例,未觀察到與治療相關的血液毒性和肝腎功能障礙。彭雨等[15]比較負荷劑量伊班膦酸鈉和常規劑量唑來膦酸鈉在惡性腫瘤骨轉移中的療效和安全性,結果發現伊班膦酸鈉在起效速度和緩解疼痛方面要優于唑來膦酸鈉,并且伊班膦酸鈉不良事件累計發生率要低于唑來膦酸鈉,伊班膦酸鈉的腎毒性更低。任勝祥等[16]回顧性分析負荷劑量伊班膦酸鈉在轉移性骨痛中的療效和安全性,共29例患者納入分析,25例患者疼痛緩解,緩解率為86.2%,疼痛評分顯著改善,生活質量評分顯著提高,4例患者嗎啡用量減少,7例患者出現發熱,2例出現血鈣降低,未出現腎臟毒性反應。在療效評價方面,疼痛的強度、疼痛的評分以及骨轉移的相關指標都有不同程度降低。在安全性方面,雙膦酸鹽常見不良反應為胃腸道不良反應、一過性“流感樣”癥狀、腎臟毒性、下頜骨壞死和非典型肱骨骨折等,文獻中提到在負荷劑量伊班膦酸鈉使用后患者出現發熱、血鈣降低、嘔吐和流感樣綜合征,癥狀比較輕微,給予對癥處理后均得到緩解,并且患者的生活質量得到改善。常規劑量伊班膦酸鈉也有導致低磷血癥的報道[17]。伊班膦酸鈉多為靜脈注射用藥,多經腎臟排泄,所以臨床藥師建議做好用藥過程中的監護工作,尤其是在用藥前需要檢測血肌酐濃度,還要定期監測血鈣、血磷和血鎂濃度等;長期用藥的患者還應監測蛋白尿、血和尿肌酐等,及時補充鈣和維生素D;輕中度腎功能不全的患者不需要調整劑量,嚴重腎功能不全的患者需要根據說明書進行劑量調整;因有下頜骨壞死不良反應,用藥期間盡量避免拔牙等口腔手術,保持口腔清潔。

本文患者在NRS疼痛評分為3分時,給予化療藥物多西他賽進行抗腫瘤治療,患者飲食和睡眠得到改善,生活質量也得到改善,并未出現不可耐受的不良反應。該患者轉移性骨痛控制得益于多模式聯合鎮痛,負荷劑量伊班膦酸鈉在快速鎮痛起效方面起到重要作用。臨床藥師積極搜集關于伊班膦酸鈉負荷劑量使用的第一手證據解決臨床上可能存在的循證不足問題,在實踐中及時進行用藥指導和用藥監護,保證患者治療的最佳獲益,充分發揮了臨床藥師參與臨床治療的重要性。

對于阿片類藥物控制不佳的轉移性骨痛患者,在臨床醫師充分評估后,可以考慮采用負荷劑量伊班膦酸鈉來快速緩解患者的疼痛,改善患者的生活質量,并且現有文獻中負荷劑量伊班膦酸鈉的安全性和耐受性良好。目前伊班膦酸鈉的負荷劑量使用在藥品說明書中并沒有提及,而在《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2021年版)》中得到推薦,屬于超藥品說明書用藥,由于規范中未注明該用法的引用文獻,特對相關文獻進行證據溯源,同時提示臨床醫師和臨床藥師在必須使用該用法時,需告知患者可能出現的不良反應及注意事項,并在病程中記錄,簽署超說明書用藥知情同意,密切監測療效及不良反應,以確?；颊吆侠硎褂盟幬?同時降低醫療風險。