信迪利單抗致自身免疫性溶血性貧血1例*

呂亞青,李崇鑫,呂增波,王鳳庭,法艷梅,張超

(云南省曲靖市第一人民醫院1.藥械部;2.腫瘤內科,曲靖 655000)

1 病例資料

患者,男,27歲,身體質量指數20.23 kg·(m2)-1,體表面積1.89 m2,體力狀況評分2分,疼痛評分1分。2021年8月30日,因“尿血、頭痛頭暈伴喘息胸悶”入住我院腫瘤內科。半年前患者無明顯誘因出現陣發性咳嗽、咯痰,偶有痰中帶血,劇烈咳嗽伴左側胸部疼痛不適,活動后有胸悶氣促,休息緩解。輾轉多家醫院,于2020年6月2日確診為肺動脈肉瘤,分期T1N3M1(Ⅳ期)。給予3周期“白蛋白紫杉醇+奈達鉑+安羅替尼每3周1次”治療。病情進展(progressive disease,PD)給予4周期IA(異環磷酰胺3.0 g,第1—5天,靜脈滴注+脂質體多柔比星50 mg,第1天,靜脈滴注)聯合安羅替尼12 mg,po,第1—14天,每3周1次治療,期間無明顯不適。復查CT部分緩解(partial response,PR),給予口服安羅替尼維持治療。2021年5月25日,因PD再次給予2周期IA化療,治療中輕度消化道反應,處理后好轉。為提高療效,2021年7月6日行信迪利單抗(商品名:達伯舒,信達生物制藥有限公司,規格:10 mL：100 mg,批準文號:國藥準字S20180016,批號:DP2103024)200 mg 聯合IA方案治療,給藥方式是信迪利單抗200 mg,第1天→異環磷酰胺3.0 g,第1—5天→多柔比星脂質體50 mg,第1天,每3周1次。行2周期信迪利單抗+IA方案治療。2021年8月26日患者因尿血復查,血液分析示:紅細胞計數(red blood cells,RBC)3.77×1012·L-1、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)112 g·L-1;生化指標結果提示:丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)145 U·L-1、 天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)232 U·L-1、 總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)55 μmol·L-1、間接膽紅素(indirect bilirubin,I-BiL)49 μmol·L-1;尿液分析提示尿隱血(2+)。給予保肝、利膽藥物治療。2021年8月28日患者無明顯誘因出現頭痛頭暈,惡心干嘔,活動后胸悶氣促明顯,乏力,小便色紅,為洗肉水樣,無尿痛、尿頻等膀胱刺激癥狀,大便正常。2021年8月30日為進一步治療入住腫瘤內科。

入院第1天,體檢,體溫:36.7 ℃;脈搏:126次·min-1;呼吸率20次·min-1,血壓124/59 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),鞏膜輕度黃染,雙肺呼吸音粗。有發熱,體溫達37.8 ℃,給予頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g,q12h治療。第2天血液分析:RBC 0.95×1012·L-1、HGB 29 g·L-1(危急值);血生化提示:ALT 115 U·L-1,AST 107 U·L-1、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH) 2373 U·L-1、T-BiL 26.6 μmmol·L-1、I-BiL 22.4 μmol·L-1、肌酐(CREA)128 μmol·L-1,考慮為自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)可能,給予輸血,甲潑尼龍200 mg和增強免疫治療。第3天血液分析:RBC 1.24×1012·L-1、HGB 38 g·L-1。腫瘤標志物正常。ANCA(3項)、抗核抗體測定、抗雙鏈DNA測定結果均為陰性。CT提示PR。據檢驗檢查結果、臨床表現和近期抗腫瘤治療方案,考慮貧血可能為信迪利單抗所致,繼續維持治療。第4天血液分析:RBC 1.72×1012·L-1、HGB 53 g·L-1,治療同前;第5天生化結果:LDH 1481 U·L-1、T-BiL 17.8 μmmol·L-1、I-BiL 14.7 μmol·L-1、CREA 85 μmol·L-1,繼續甲潑尼龍治療。第6天血液分析:RBC 2.67×1012·L-1、HGB 82 g·L-1;復查尿常規未見紅細胞。第8天調整甲潑尼龍劑量150 mg;第10天患者病情平穩,貧血癥狀明顯糾正,精神飲食可,大小便正常。第11天血液分析:RBC 3.52×1012·L-1、HGB 114 g·L-1。第12天患者面色蒼白較前明顯好轉,調整甲潑尼龍100 mg。第16天甲潑尼龍減量為70 mg。第19天患者貧血糾正,體溫、肝腎功能恢復正常,出院。告知繼續每日口服甲強龍48 mg×5 d,每5天減8 mg治療,減至8 mg停藥。2021年10月21日復查血生化示:RBC 4.70×1012·L-1、HGB 136 g·L-1、LDH 225 U·L-1、T-BiL 16.3 μmmol·L-1、I-BiL13.7 μmol·L-1。

2 討論

2.1信迪利單抗與AIHA的關聯性分析 信迪利單抗屬免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICIs),是一種人類免疫球蛋白G4單克隆抗體,可與程序性細胞死亡受體(programmed cell death receptor-1,PD-1)結合,阻斷其與配體(PD-L1和 PD-L2)間的相互作用,阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應,包括抗腫瘤免疫反應。該藥在治療復發或難治性霍奇金淋巴瘤的多中心Ⅱ期臨床研究[NCT03114683(ORIENT-1)]中[1],最常見的治療相關不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs) 是發熱,嚴重TRAEs是肺炎和肺部感染,免疫相關不良事件(immune-related adverse events,irAEs)有甲狀腺功能減退癥、促甲狀腺激素水平升高和游離甲狀腺素水平降低,筆者未見信迪利單抗導致AIHA的報道。

該患者既往無食物、藥物過敏史,信迪利單抗治療前未出現過AIHA。接受信迪利單抗首劑56 d后出現尿隱血、Ⅳ度貧血、肝腎功能損害,診斷為AIHA。給予輸血、甲潑尼龍和增強免疫治療后癥狀完全緩解。患者出現AIHA時復查腫瘤標志物正常,CT提示病情緩解。2022年3月19日,患者血常規和腫瘤標志物正常,CT提示病情穩定。查閱文獻,筆者未見肺動脈肉瘤致AIHA的報道,排除自身疾病可能。患者診斷AIHA前有尿隱血,但無尿痛、尿頻等膀胱刺激癥狀,且說明書中未有IA致AIHA的說明,筆者未見文獻報道,排除IA可能。從藥物相互作用方面看,信迪利單抗不經細胞色素P450酶或其他藥物代謝酶代謝,合并使用的藥物對這些酶的抑制或誘導作用不會影響該藥的藥動學。通過分析,AIHA的出現與信迪利單抗使用時間順序合理,且給予糖皮質激素后完全緩解。查閱文獻,國外亦有同類藥物導致AIHA的報道[2-6],考慮很可能為信迪利單抗所致。根據諾氏(Naranjo's)評估量表推算信迪利單抗與AIHA的關聯性評分為7分,二者因果關系為“很可能”。

2.2ICIs致AIHA的文獻報道及機制探討 NAIR等[4]報道1例帕博利珠單抗治療黑色素瘤致AIHA,提到ICIs具有多種自身免疫性疾病特征的毒性,推測AIHA與細胞毒性T 細胞的廣泛激活有關。SUN 等[5]報道了3例使用ICIs治療后黑色素瘤和廣泛期小細胞肺癌出現AIHA,提到與其他免疫相關不良反應一樣,被認為是免疫系統的誘導,阻斷免疫檢查點所帶來的不可避免的反應。KONG等[6]報道1例納武單抗治療黑色素瘤出現AIHA,考慮可能與自身反應性T細胞和B細胞的直接激活以及 T 調節細胞的抑制有關。以上文獻提到的作用機制均只是推測,未得到闡明和證實。

2.3ICIs致AIHA的診斷 ICIs誘導AIHA主要針對紅細胞(IgG、IgM 或兩者)自身抗體,致紅細胞壽命顯著縮短[7]。AIHA雖然罕見,但被認為是ICIs最常見的血液學irAE,嚴重時導致死亡[8]。其發生可在ICIs給藥后的早期或晚期,中位時間為70 d(范圍:14～546 d)[3]。且與ICIs劑量無關[2]。從本病例看,AIHA進展快,需及時做出診斷并給予相應處理。

AIHA診斷主要基于實驗室結果,包括RBC/HGB、網織紅細胞計數、結合珠蛋白水平、LDH、I-BiL水平和直接抗球蛋白試驗[6,9-11]。據本病例情況,在檢驗指標不能同時滿足情況下,如排除其他因素,確定患者近期有ICIs用藥史,出現快速加重貧血時,應考慮ICIs致AIHA的可能。

2.4ICIs致AIHA的治療 AIHA主要治療藥物是使自身抗體產生減少的免疫抑制劑,糖皮質激素是一線治療藥物,嚴重時還需給予免疫球蛋白、輸血、造血生長因子等支持治療[12]。以下情況建議二線治療:①對糖皮質激素耐藥或維持劑量超過 15 mg·d-1(按潑尼松計算); ②其他禁忌或不耐受糖皮質激素治療;③AIHA 復發; ④難治性/重型 AIHA。二線治療可選用的藥物有硼替佐米、達雷木單抗、利妥昔單抗、依魯替尼、貝利木單抗和雷帕霉素等[13]。

2.5AIHA后能否再次使用ICIs 當患者出現嚴重貧血(即 HGB<80 g·L-1)時可能需永久停用 ICIs,也有患者再次使用后未出現[11,14]。目前再次使用病例數少,對如何判斷患者能否再次使用ICIs沒有明確共識或指南。該患者使用信迪利單抗后出現Ⅳ度貧血,不建議再次接受信迪利單抗治療。