基于循證藥學對利伐沙班用于非瓣膜性心房顫動的全程管理效果評價*

陳國梅,孫潔,陳蓉

[1.江蘇省太倉市第一人民醫院(蘇州大學附屬太倉醫院)藥劑科,太倉 215400;2.蘇州大學附屬第一醫院藥學部,蘇州 215006]

近年來,循證醫學(evidence-based medicine,EBM)被廣泛應用于醫療衛生領域,其在藥學領域的拓展形成循證藥學(evidence-based pharmacy,EBP)。EBP實質上是臨床藥師通過系統檢索文獻,找出最佳研究證據,并對證據分析評價,獲得藥物安全性、有效性和經濟學等方面的證據,并充分考慮患者實際需要及意愿,最終將這些證據應用于臨床治療決策,同時評價其在臨床治療方案中應用效果的一個臨床實踐的步驟與方法[1-2]?；贓BP的全程管理強調在患者的整個研究期間(入院前、住院期間、出院后隨訪),臨床藥師全程參與,將EBP理念貫穿全程,提供個體化藥學服務。目前我國的藥學服務基于循證的全程管理不多,且現有的研究也只是短期的個案。本研究在某三級醫院對口服利伐沙班的非瓣膜性心房顫動(房顫)患者提供基于EBP的全程管理,觀察栓塞事件及出血事件發生率,并對其經濟性進行評價,為改進藥學服務模式提供參考。

1 資料與方法

1.1研究資料 選取某院2018年7月—2019年6月診斷為非瓣膜性房顫且口服利伐沙班住院患者,納入標準:①年齡≥18周歲;②經心電圖和心臟超聲檢查證實為非瓣膜性房顫、具有明確抗凝適應證者;③口服利伐沙班患者。排除標準:①凝血功能異常且伴有嚴重出血傾向者;②嚴重腎功能不全者[肌酐清除率(CrCl)<15 mL·min-1];③Child-Pugh B和C級肝硬化患者。根據2016年ESC的房顫管理指南[3]對患者進行評估,所有入選者CHA2DS2-VASc評分均≥2分,符合房顫患者抗凝治療標準。所有患者均同時采用HAS-BLED評分評估抗栓治療出血風險。本研究已獲醫院倫理委員會批準,所有患者均自愿入組,并簽訂知情同意書。

1.2方法

1.2.1分組及管理方法 患者入院后即編號,采用隨機號碼表法分為對照組和干預組,進行前瞻性真實世界研究。對照組采用常規診療服務,研究期間臨床藥師除收集整理資料、定期電話提醒患者復查相關指標外,不提供任何形式藥學服務;干預組在常規診療服務基礎上,由臨床藥師基于EBP對患者進行全程管理(圖1)。①研究前:先進行利伐沙班的藥物相互作用、非出血性不良反應循證證據的收集整理,制作個體化用藥宣教單。②住院期間:對患者進行監護管理,期間出現的問題通過EBP方式進行解答,并追蹤結果。③出院后:出院時指導患者識別常見的藥物不足癥狀及不良反應;出院后每3個月對患者進行跟蹤隨訪,期間患者出現的問題仍按住院期間的方式進行干預。同時記錄每次服務時長。兩組觀察周期均為12個月。

圖1 EBP全程管理流程圖

1.2.2EBP的實施方法 EBP的實施可分為明確需要解決的問題、找出最佳證據、對證據做出分析評價、將證據應用于臨床、效果評價這幾個步驟。①明確需要解決的問題:遵循PICO-S原則,結合患者實際病情和治療的需求,提出相應的臨床問題。②找出相關問題的最佳證據:根據上述方法確定的臨床相關問題,系統檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫等相關文獻資料,全面收集證據。證據包括臨床實踐指南或專家共識、全面的系統評價和Meta分析、原始研究文獻以及其他一些通用信息(如藥品說明書、處方集、專業書籍)等,并從中篩選出最符合患者疾病特點和藥物治療的研究資料。③對臨床證據做出分析評價:在獲得相關臨床文獻資料后,根據2001年牛津循證醫學中心證據分級與推薦意見強度(治療部分)[4]對已被納入文獻的臨床證據支持等級和推薦強度作出分析評價。④證據在臨床上的應用:將經過評價的證據匯總分析后應用于臨床,指導患者合理用藥。⑤評價臨床應用效果:監測記錄臨床用藥過程,評價臨床治療效果,并進一步持續改進。

1.3評價指標

1.3.1效果評價 由于栓塞事件和出血事件分別為評估利伐沙班有效性和安全性的重要指標[5],故本研究效果觀察指標設定為患者的栓塞和出血事件發生率。

1.3.2經濟學評價 本研究從醫療保險(醫保)角度出發,采用成本-效益分析方法進行經濟學評價。假定患者接受EBP全程管理時需支付藥事服務費,且這部分費用由醫保全額支付。①成本指標:本研究成本主要指實施EBP全程管理藥學服務成本。干預組藥學服務成本=研究期間臨床藥師干預總次數×每次的藥事服務費。對照組因未有臨床藥師實施EBP全程管理,故成本為零。②效益指標:以降低栓塞和嚴重出血事件而減少的醫保支付費用為效益指標。③效益-成本比(benefit-cost rate,B/C):指干預期內效益與成本的比值。若B/C>1,則表明該實施方案經濟。

2 結果

2.1患者基本資料 符合納入和排除標準患者270例,干預期間,對照組13例、干預組7例患者因經濟原因自行停用利伐沙班,退出本研究,最終納入研究對象為對照組122例、干預組128例,共250例。對兩組患者的年齡、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、肌酐清除率采用t檢驗進行分析,性別、參保情況、服用利伐沙班時間、合并疾病、合并用藥采用χ2檢驗進行分析,均差異無統計學意義(P>0.05)。見表1,2。

表1 對照組和干預組一般資料

表2 對照組和干預組患者疾病與藥物資料

2.2EBP全程管理中部分問題及干預 依據EBP實施步驟,對管理中患者提出的有關問題進行解答與追蹤,部分具有代表性的問題及干預結果見表3。

表3 部分利伐沙班相關問題及其循證證據、藥學干預

2.3效果評價

2.3.1栓塞事件比較 兩組患者栓塞事件總發生率、缺血性腦卒中發生率比較差異有統計學意義(P<0.05),肺栓塞、心肌梗死發生率比較差異無統計學意義,見表4。

表4 對照組和干預組栓塞事件發生率

2.3.2出血事件比較 兩組患者總出血事件發生率比較差異有統計學意義(P<0.05),但各類出血事件發生率單獨比較,均差異無統計學意義,見表5。

表5 對照組和干預組出血事件發生率

2.4經濟學評價

2.4.1兩組患者的成本和效益 兩組成本和效益見表6。參考2021年福建省三明市《關于進一步完善藥事服務費的通知》[14],三級醫院藥事服務費(門診)15元/人次,住院藥事服務費50元/人次。本研究中干預組住院期間每例患者收取1次住院藥事服務費,共50×128=6 400元;出院后每3個月隨訪1次,1年研究周期內每例患者按4次門診藥事服務費算,共15×4×128=7 680元;另外患者因突發狀況主動聯系臨床藥師,共解決22人次提出的問題,同樣收取門診藥事服務費,共15×22=330元,則干預組總藥學服務成本為6 400+7 680+330=14 410元,人均藥學服務成本為112.58元。以研究結果統計的發生栓塞和嚴重出血人數×對應疾病DRG付費計算醫保支付費用,相應疾病DRG付費參考樣本醫院2022年DRG付費管理標準[15]。故對照組缺血性腦卒中11人×9 335.24元/人+肺栓塞1人×9 912.67元/人+心肌梗死1人×20 691.50元/人+顱內出血1人×13 569.78元/人+消化道出血3人×6 736.77元/人=167 071.90元,人均費用為1 369.44元;干預組缺血性腦卒中3人×9 335.24元/人+消化道出血1人×6 736.77元/人=34 742.49元,人均費用為271.43元。

表6 兩組患者的成本和效益

2.4.2成本-效益分析 與對照組比較,干預組人均成本增加112.58元,降低的醫保支付費用為1 098.01元,B/C為9.75,大于1,表明臨床藥師提供EBP全程管理在以上支付方式上具有積極的經濟學意義。

2.4.3敏感性分析 2020年9月,國家醫保局已正式對“落實藥事服務補償,加強藥師隊伍建設”的提案給予了肯定答復,2021年國務院關于《深化醫藥衛生體制改革2021年重點工作任務》也指出要繼續同步推進醫療服務價格、薪酬等綜合改革[16]。因此隨著改革工作的推進,藥事服務費落實之后可能較三明市的標準有所變化。假定藥事服務費在-20%～20%波動,則干預組臨床藥師成本波動在90.06～135.10元,B/C波動在8.13～12.19,均>1(表7),敏感性分析結果不變,提示上述成本-效益分析結論可信。

表7 藥事服務費波動的敏感性分析

3 討論

3.1EBP全程管理對患者終點事件的影響 血栓栓塞是房顫患者常見并發癥,而抗凝治療則是預防房顫患者發生血栓栓塞的一種重要治療手段。所以血栓栓塞發生率是評估利伐沙班治療有效性的重要指標。

出血是利伐沙班最主要的不良反應,可表現為顱內出血、消化道出血、鼻腔出血、牙齦出血、痰中帶血、淤點淤斑等,亦可能引起致死性大出血,所以出血發生率是衡量利伐沙班治療安全性的主要指標。

研究顯示,對照組血栓栓塞和出血事件發生率明顯高于干預組,分析其原因,可能與以下幾種因素有關。①合并用藥。是否增加栓塞和出血風險是利伐沙班合并用藥最需關注的。對照組一部分患者可能過分擔心藥物相互作用,還有患者則不考慮藥物相互作用,自行停藥或濫用藥物,都會間接增加栓塞或出血風險。②對疾病及藥物的認知度差。患者可能對卒中的識別、漏服藥物的處理、抗凝不足的癥狀、出血情況的辨別等認識不夠,導致他們在服藥期間不能及時發現潛在的風險。③用藥依從性差。據世界衛生組織(World Health Organization,WHO)估計,在發達國家,慢病患者的用藥依從性僅為50%,而在發展中國家,這個比例則更低[17]?；颊呖赡軐Ψ幍谋匾灾匾暡粔?、對藥物的用法用量一知半解或害怕出現不良反應等,治療期間自行增減劑量或自主停藥,從而引起血栓栓塞和出血事件發生率增高。

而臨床藥師基于EBP的全程管理,可以使患者對疾病和抗凝藥物有更好地理解和認識,明顯降低血栓栓塞和出血事件的發生率,從而提高藥物治療的有效性和安全性。

3.2臨床藥師基于EBP全程管理的經濟學價值 本研究顯示,臨床藥師提供EBP全程管理可通過降低栓塞和嚴重出血事件而減少醫保支出,具有較好的經濟性。雖然開展EBP全程管理需要臨床藥師花費更多的時間,醫保方也需額外支出服務費用,但這種模式一方面可減輕醫生的負擔,讓他們騰出時間來診治更多的患者,得到醫生肯定的同時,也節約醫院的人力成本;另一方面也可使患者對疾病、藥物有更深的了解,減少因栓塞或出血多次就診的情況,從而可以節約醫療成本。所以從經濟效益和社會效益來看,進行EBP全程管理具有一定的價值。但本研究經濟學評價還存在一些不足:①未考慮兩組患者的就醫次數、藥品費用、檢查費用等其他醫保支出,導致成本測量不全。②因國家尚未統一出臺藥事服務費相關標準,雖進行了相關敏感性分析,但不排除費用變化超出以上范圍,可能造成結果略有出入。③患者接受藥學服務的意愿支付額或醫保支付方愿意支付的報銷額缺乏基線標準,導致藥學服務的實際成本缺乏穩定性。④非致死性小出血因無需特殊治療或僅門診簡單處理,相關處理費用未納入統計。

3.3EBP全程管理的優勢 EBP全程管理重在“EBP”以及“全程”。EBP的本質就是在充分考慮患者的需求與意愿、熟悉患者既往用藥史的基礎上,結合患者個體特點,從而去尋找解決患者藥物問題的證據,并對這些證據進行科學評價,最終把通過綜合評價后最適合的解決方案通過適當的語言推薦給患者。在整個研究全程中,臨床藥師全程參與,提出的治療建議始終基于EBP,從而提高藥物治療的有效性和安全性,達到合理用藥的目的。

雖然EBP服務不能立即解答患者提出的問題,甚至需要患者等待更長時間,但因其得出的結論更詳細、更權威,患者反而對這種模式更滿意。同時EBP服務也與國家衛生健康委員會《關于加快藥學服務高質量發展的意見》[18]的文件精神高度契合,不僅充分滿足了患者對高質量藥學服務的需求,同時也能促進藥師在高質量專業技能上的自身發展。

3.4研究的局限性 本研究的研究周期較短,隨訪時間僅為12個月,有效數據的對比分析有待于進一步的隨訪。下一步研究中可以通過增大樣本量、延長隨訪時間、增加隨訪頻率(最好每月1次,甚至更短)來提高研究的嚴謹性和科學性。

4 結束語

總之,臨床藥師基于EBP進行全程管理,成為醫療團隊重要的一員,不僅能協助醫師提高醫療質量、規避風險,還能體現一定的經濟學價值。同時在整個實踐過程中,臨床藥師自身能力也得到了很大程度地鍛煉,提高藥學服務的水平,從而真正體現“臨床藥師下臨床”的意義。